Delineando vias de sinalização e abordagem terapêutica para estimular o reparo do rim com uropatologia obstrutiva

Resumo

Delineando vias de sinalização e abordagem terapêutica para estimular o reparo do rim com uropatologia obstrutiva. As patologias obstrutivas urinárias têm uma evolução final comum: lesão e perda da função renal. Lideram as causas de falência renal na infância, na maioria das vezes, devido a, em muito dos casos, a permanência do potencial de lesão do rim mesmo mediante a correção cirúrgica da obstrução. Recentemente, estudos clínicos e experimentais têm demonstrado que o rim é capaz de restabelecer funcional e estruturalmente o tecido lesionado. Entretanto, pouco se conhece sobre os mecanismos de reparo e como ficam comprometidos após obstrução crônica. Nosso laboratório tem identificado que a proteína BMP-7 é necessária em inúmeros processos envolvidos no reparo da lesão renal ocasionada pela obstrução, incluindo a eliminação da resposta da TGF-B/fibrose a injúria e restauração da arquitetura renal. Contudo, o potencial de recuperação renal está reduzido devido à perda da expressão da BMP-7 e consequente interrupção do reparo renal. Conhecendo que, a BMP-7 é também importante para nefrogênese, entende-se que a perda da sua expressão no rim obstruído no período pré-natal, seja importante para os efeitos deletérios no desenvolvimento renal e perda de capacidade funcional de longo prazo, que ainda são desconhecidos. Continuando, encontramos que a perda na expressão da BMP-7 é mediada pela enzima histona diacetilase (HDAC) que suprimem a transcrição da BMP-7 na obstrução crônica. Inibição da HDAC não somente restaura a expressão da BMP-7, como estimula o reparo das lesões renais induzidas pela obstrução que são, às vezes, irreversíveis. A partir do momento em que a perda da expressão da BMP-7 e outras condições que desencadeiem lesão renal crônica acontecem nas uropatias obstrutivas, tornou-se imperativo um melhor conhecimento do evento molecular envolvido. Assim, planejamos continuar analisando a regulação, efeitos a longo prazo e a importância terapêutica da perda da expressão da BMP-7 mediante obstrução crônica, com os seguintes objetivos: 1. Avaliar o papel das isoformas individuais da HDAC na supressão da expressão da BMP-7 durante obstrução crônica. Apesar da importância da BMP-7, pouco se conhece sobre sua regulação. Usaremos a combinação de fármacos e acesso a base de siRNA para determinar o papel das isoformas individuais de HDAC na supressão da expressão da BMP-7. Então, aplicaremos estes achados utilizando um sistema indutor de expressão nas células renais para examinar os efeitos da siRNA HDAC na atividade da BMP-7 em modelos funcionais de processos dependentes da BMP-7 que contribuam para lesão renal. Finalmente, validaremos os resultados pela determinação da exigência in vivo das isoformas individuais da HDAC na perda da expressão da BMP-7 e atividade funcional em modelos murinos de uropatia obstrutiva. 2. Avaliar novas abordagens terapêuticas para restaurar a atividade da BMP-7, estimulando os mecanismos inatos de reparo renal e garantindo o desenvolvimento renal adequado durante o tratamento da uropatia obstrutiva congênita. Avaliaremos a capacidade do tratamento com BMP-7 exógena e inibidores farmacológicos isofórmicos específicos da HDAC que restaurem a expressão da BMP-7 para estimular a habilidade delas no reparo e preservação da função renal em vários estágios do desenvolvimento renal, prevenindo deterioração do processo de desenvolvimento renal induzido pela obstrução e aumentando a capacidade renal da população das células renais progenitoras do desenvolvimento renal. Muitos estudos com uropatia obstrutiva congênita têm focado na compreensão dos numerosos defeitos genéticos. Este estudo procura o entendimento dos mecanismos inatos de reparo renal possibilitando o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas adjuvantes, que permitam intervenção precoce e melhora dos resultados após a desobstrução cirúrgica, prevenindo o aparecimento de lesão permanente, prejuízo no desenvolvimento e perda função renal. (AU)