Análise integrativa do epigenoma de gliomas com fenótipo metilador de ilhas CpG (G-CIMP) alto e baixo: caracterização e desenvolvimento

Resumo

Os gliomas, incluindo glioblastoma que é o tumor intracraniano mais letal, exibem um desenvolvimento muito complexo, que pode levar à resistência ao tratamento e recidiva. Esta heterogeneidade pode interferir no diagnóstico e, consequentemente, na abordagem terapêutica. Atualmente, os gliomas são classificados com base na histologia e então classificados em um grau que varia de I a IV, dependendo da malignidade do tumor. No entanto, as características histológicas são geralmente inferidas pela observação visual de uma amostra biológica extraída do tumor, o que pode causar discrepâncias de diagnóstico entre os patologistas. Este cenário vem mudando nos últimos anos, com atualizações constantes na caracterização molecular dos gliomas e o avanço de tecnologias que permitem a aplicação e execução destes resultados na clínica médica. O mais recente estudo sobre o panorama genômico e epigenômico dos gliomas identificou um subgrupo distinto de amostras com mutação nos genes IDH que possuem um prognóstico abaixo do esperado. Este subtipo (GCIMP-low) é caracterizado por uma perda de metilação do DNA, com base em dados de array (Illumina HumanMethylation27 e HumanMethylation450), quando comparado com outras amostras com mutação nos genes IDH, que também não possuem codeleção nos cromossomos 1p e 19q (GCIMP-high). A proposta deste trabalho consiste em analisar as mudanças em todo o epigenoma dos subtipos GCIMP-low e GCIMP-high a fim de identificar regiões candidatas que estão desreguladas, permitindo assim a compreensão de mecanismos de progressão entre amostras de glioma com mutação nos genes IDH. As amostras de glioma serão adquiridas e pré-processadas utilizando ferramentas desenvolvidas pelo nosso grupo, como o TCGAbiolinks (um pacote R/Bioconductor). Dados epigenômicos complementares, como elementos reguladores já descritos na literatura e amostras de ChIP-seq, provenientes de bases de dados externas (TCGA, ENCODE e Roadmap), gerados a partir de amostras de cérebro não tumoral e de tumores cerebrais, serão obtidos com o desenvolvimento de uma nova ferramenta chamada biOMICs+, que permitirá a integração de dados obtidos de diferentes fontes. As redes de regulação que propomos identificar neste projecto serão anotadas, com base nos perfis de metilação do DNA e expressão gênica de amostras de glioma, e caracterizadas para expandir o conhecimento da base molecular de tumores, especialmente gliomas, com o objetivo de entendermos os mecanismos relacionados com a iniciação e progressão dos cânceres cerebrais. (AU)