Estudos de Biologia Estrutural e Química Medicinal para a Descoberta de Inibidores da Enzima Enolase de Plasmodium falciparum

Resumo

A malária é um problema global de saúde pública com altas taxas de mortalidade. No Brasil, a malária tem um tremendo impacto, onde cerca de 500.000 novos casos por ano são reportados. Neste cenário, novas alternativas terapêuticas com mecanismo de ação inovador são extremamente necessários. Enzimas glicolíticas desempenham funções importantes na biologia do Plasmodium. Por exemplo, nos estágios intra-eritrocitários do P. falciparum o ciclo do ácido tricarboxilico é ausente, portanto, o parasita utiliza apenas a via glicolítica para obter energia. A enzima enolase (EC 4.2.1.11) catalisa a interconversão reversível do 2-fosfoglicerato para fosfoenolpivurato e verificou-se que a enzima esta associada com núcleo, vacúolo digestivo, citoesqueleto, ancorada em membranas, no plasma e envolvida no processo de invasão celular, exibindo funções moonlighting. Portanto, Pf-eno é um alvo atrativo e validado para o desenvolvimento de fármacos antimaláricos.O objetivo deste projeto é desenvolver novos compostos promissores para o tratamento da malária com base na otimização de compostos líderes com perfis de atividade e segurança adequados. Os compostos líderes foram identificados na triagem da coleção "Malária Box" contra a enzima enolase de P. falciparum (Pfeno). A triagem identificou 50 compostos como inibidores promissores da Pfeno. Os valores de IC50 determinados para os compostos mais potentes estão na faixa do baixo micromolar. Entre os principais compostos ativos, os derivados quinolina (MMV000570) e benzimidazol (MMV666607) são atrativos para os estudos de otimização de propriedades.Métodos e estratégias modernos em biologia molecular estrutural e química medicinal serão utilizados para o planejamento de compostos com propriedades otimizadas através da integração da síntese orgânica, estudos de SAR e planejamento baseado em estrutura. Os compostos serão avaliados em ensaio biológico padronizado contra a enzima alvo e, para orientar o planejamento de novos derivados, serão obtidas estruturas cristalográficas de complexos ligante-proteína.O Instituto de Física de São Carlos - USP possui experiência mundialmente reconhecida em biologia estrutural e química medicinal que foi reforçada pela criação do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar-CEPID), fornecendo instalações modernas para a caracterização de proteínas e interações com ligantes. Os laboratórios do CIBFar-CEPID possuem completa infraestrutura para a realização de todas as etapas propostas neste projeto de pesquisa.