Investigação da reorganização da cromatina em translocações X-autossomo equilibradas e sua influência no fenótipo

Resumo

A organização tridimensional da cromatina dentro do núcleo interfásico e como ela influencia na regulação gênica tem sido alvo de estudos de diversos grupos de pesquisa ao redor do mundo. A partir da organização da cromatina, são formados os territórios cromossômicos, os quais estão diretamente relacionados com a atividade gênica e com o estado funcional da célula. O estudo de pacientes com alterações fenotípicas e translocações cromossômicas equilibradas cujos pontos de quebra não rompem genes pode auxiliar na elucidação do efeito do reposicionamento de segmentos cromossômicos na regulação da expressão gênica. Trabalhos da literatura relatam uma forte associação entre falência ovariana prematura e translocações X-autossomo equilibradas com pontos de quebra entre Xq13 e Xq21, apesar do mecanismo patogênico que afeta o desenvolvimento do ovário em pacientes com essa alteração genética ainda não ter sido esclarecido. Rupturas de genes ocasionadas pelas translocações não tem sido capazes de explicar a causa da falência ovariana na grande maioria dos casos. Além disso, mulheres com deleções Xq21 geralmente são férteis, de forma que a falência ovariana não deve ser decorrente de alterações no número de cópias funcionais em genes dessa região. Desta forma, o efeito de posição é a principal hipótese para explicar o mecanismo genético responsável pela falha no desenvolvimento do ovário em mulheres com translocação X-autossomo. O presente trabalho propõe a investigação da estrutura tridimensional da cromatina e seu efeito na expressão gênica em pacientes portadoras de translocações X-autossomo equilibradas e falência ovariana prematura, uma abordagem inovadora que ainda não foi testada nesse grupo de pacientes. Este estudo permitirá uma investigação detalhada de como a cromatina se reorganiza dentro do núcleo interfásico quando sujeita a transposições drásticas do material genômico, como ocorre nas translocações. Esse projeto visa estudar alterações na organização da cromatina que estejam influenciando na expressão gênica global no tecido ovariano dessas pacientes, e os resultados obtidos poderão fornecer uma melhor compreensão do complexo mecanismo de regulação gênica relacionado com a organização dos cromossomos no núcleo interfásico. (AU)