Investigando um efeito poligênico em dados genômicos de pacientes com encefalopatias epilépticas da infância (EEI)

Resumo

As encefalopatias epilépticas da infância (EEI) formam um grupo de epilepsias graves, geralmente resistentes ao tratamento medicamentoso e associadas a atraso do desenvolvimento neuropsíquico-motor e cognitivo. O diagnóstico das EEI ainda é baseado exclusivamente em características clinicas e resultados de eletroencefalograma e a etiologia; na maioria dos pacientes, permanece desconhecida. Com o avanço de estudos moleculares nos últimos cinco anos, uma série de novas mutações associadas às EEIs foi descrita. No entanto, uma parcela significativa dos pacientes ainda permanece sem identificação de variantes genéticas de efeito maior (assumindo um modelo monogênico de herança), mesmo após a realização do sequenciamento completo do exoma humano. Isso posto, o objetivo principal deste trabalho é aplicar novos paradigmas analíticos para identificar e investigar alterações genéticas seguido modelos complexos de herança. Utilizaremos dados de sequenciamento completo do exoma humano de uma grande coorte de pacientes com EEI. Nossa proposta aplicará algoritmos que permitem considerar um efeito poligênico, cumulativo em genes de uma mesma via molecular ou de vias diferentes, mas com potencial de efeito aditivo no fenótipo. Ao final de nosso trabalho teremos aplicado e testado a hipótese inédita de que casos de EEI podem ser causados por mutações de efeito individual menor, ocorrendo em vários genes de uma via comum ou em vias que podem convergir para um efeito final maior no fenótipo. Este trabalho tem o potencial de mudar todo o paradigma analítico atualmente usado no diagnóstico molecular das EEI, além de levar a informações valiosas sobre a etiologia e investigação molecular dessas formas graves de epilepsia. (AU)