Caracterização dos mecanismos moleculares utilizados pela proteína Arc para modificar o tráfego intracelular e processamento de receptores AMPA e da proteína precursora do beta-amiloide (APP)

Resumo

A proteína activity-regulated cytoskeleton-associated (Arc) tem sua expressão induzida em neurônios que apresentam alta atividade sináptica e é essencial para a modulação da transmissão sináptica. Um dos efeitos de Arc nesse processo é o de acelerar a endocitose de receptores AMPA (AMPAR) nas espinhas dendríticas, modulando negativamente a atividade sináptica mediada por esses receptores. Recentemente nosso grupo de pesquisa demonstrou que Arc interage com o complexo adaptador AP2, molécula chave na endocitose mediada por clatrina, e que esta interação é essencial à ação de Arc de induzir a endocitose de AMPAR. No presente trabalho propomos ampliar esses estudos investigando se Arc induz o direcionamento de AMPAR endocitados para degradação lisossomal e analisar o mecanismo molecular envolvido neste processo. Outros trabalhos também sugerem que Arc altera a localização subcelular da Proteína Precursora do beta-amiloide (APP) e induz a geração do peptídeo neurotóxico beta-amiloide, importante para desencadeamento da doença de Alzheimer. Dados preliminares obtidos pelo nosso grupo permitiram identificar que Arc interage com outro membro da família de adaptadores, o complexo AP4. Esses resultados permitiram determinar a subunidade de AP4 que medeia a interação com Arc, bem como, a região de Arc envolvida nesta interação. Considerando que AP4 é sabidamente envolvido na modulação do tráfego intracelular de APP, outro objetivo deste trabalho será investigar se Arc modula o processamento amiloidogênico de APP por meio da sua interação com AP4. Assim, este projeto de pesquisa procura elucidar como a atividade sináptica interfere no tráfego intracelular de AMPAR e APP, por meio da capacidade da proteína Arc de interagir com membros da família de complexos adaptadores, regulando sua função. (AU)