Investigação de fatores de risco para a doença de parkinson em um modelo animal progressivo induzido por reserpina

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa relacionada ao envelhecimento mais prevalente. Com importantes prejuízos motores, além de outros sintomas não-motores (como déficits cognitivos), sua fisiopatologia é caracterizada por perda neuronal progressiva, e não há intervenção que retarde a degeneração. A característica fisiopatológica básica da DP é a neurodegeneração da via nigroestriatal dopaminérgica, acarretando os sintomas motores da doença. Quando esses sintomas aparecem, entretanto, já há uma perda de cerca de 70% de neurônios desta via, o que torna ainda mais difícil propor intervenções para retardar ou interromper a neurodegeneração. Sendo assim, é fundamental o estudo de fatores que possam sugerir intervenções preventivas mesmo que não haja ainda manifestação de sintomas. Nesse sentido, enquanto ainda não há marcadores biológicos determinísticos para um pré-diagnóstico, vários fatores de risco já foram identificados na clínica. Entretanto, devido ao fato da doença ser farmacológica ou geneticamente induzida em modelos animais, poucos são os estudos que investigam fatores de aumento ou diminuição de risco para a DP em tais modelos. Uma das limitações para o estudo dos fatores de risco deve-se ao fato de geralmente serem induzidos por injeções de neurotoxinas com dano motor imediato e severo, não sendo possível avaliar possíveis diferenças entre grupos portadores ou não dos fatores de risco. Recentemente, propusemos um tratamento repetido com uma dose baixa de reserpina (RES, inibidor do transportador vesicular de monoaminas) para o estudo da progressão da DP. A administração repetida de uma dose dez vezes menor que a usual produz déficits motores progressivos e sintomas não-motores, acompanhados por dano oxidativo e redução na marcação para tirosina hidroxilase (enzima de síntese de dopamina) e aumento da expressão de alfa-sinucleína (marcador neuropatológico de DP). Neste projeto, pretendemos investigar se fatores bem conhecidos de aumento ou diminuição de risco para a DP influenciariam o desenvolvimento de sintomas motores e não-motores no modelo animal de parkinsonismo progressivo induzido pela administração repetida de RES. Serão investigados os seguintes fatores de risco: idade avançada, sexo masculino, estresse, depressão e problemas de sono (fatores de aumento de risco); e consumo de cafeína e nicotina (fatores de diminuição de risco). Adicionalmente, investigaremos possíveis fatores neuronais e fisiológicos relacionados ao aumento ou diminuição de risco nessas condições (parâmetros da transmissão dopaminérgica, de estresse oxidativo, hormonais e níveis de alfa-sinucleína). (AU)