Estudo teórico do mecanismo de reações de cicloadição (3+2) envolvendo enolatos e azidas

Resumo

A otimização de rotas sintéticas já estabelecidas, seja por meio da redução do número de etapas ou pelo desenvolvimento de novas reações, é fundamental em síntese orgânica. O uso de processos eficientes facilita o acesso à novos fármacos e moléculas de alto valor agregado para aplicações biológicas e nas mais diversas indústrias. É crescente na literatura a associação de núcleos 1,2,3-triazol como candidatos a fármacos e a produtos industriais, sendo a síntese dessa classe de compostos objeto de estudo desse trabalho. Atualmente existe a possibilidade de associar à investigação experimental estudos computacionais nas reações orgânicas visando encontrar estados de transição e intermediários reativos, obtendo-se uma compreensão significativa de seu mecanismo, e em posse dessas informações melhorar ou desenvolver novos métodos. O uso de estudos teórico-experimentais oferece vantagens como menor dispêndio de tempo e recursos em relação ao processo de tentativa e erro. Diversos métodos foram desenvolvidos para síntese de triazóis, em particular 1,4 e 1,5 dissubstituídos. O uso de catálise metálica possibilita um alto controle regiosseletivo, mas em contrapartida limita sua aplicação em química biológica. Surgem então alternativas "metal-free", com destaque para a proposta de Paixão, que envolve uma cicloadição 1,3-dipolar organocatalisada entre arilazidas e um aldeído e utiliza quantidade estequiométrica de DBU, e a proposta de Ramachary, a qual envolve uma cicloadição 1,3-dipolar entre um enolato gerado in situ na presença catalítica de DBU e uma arilazida. É relatado em ambos os casos a baixa reatividade de azidas ligadas a grupos aromáticos com substituintes ativadores. Foi verificado por estudos computacionais em nosso grupo que o mecanismo preferencial do método proposto por Paixão é concertado e a eliminação do catalisador via E1cb é a etapa limitante. Todavia, em vista dos resultados publicados por Ramachary, questionou-se a possibilidade de reações paralelas ocorrerem no método proposto por Paixão. Além disso, em vista de que não existe trabalho teórico-experimental publicado na literatura que contemple o mecanismo de uma cicloadição [3+2] enolato-azida, o mecanismo da reação proposta por Ramachary é desconhecido. Sendo assim, utilizando métodos computacionais baseados em DFT (density functional theory) munido do funcional de Truhlar M06-2x, pretende-se estudar esse sistema visando encontrar o mecanismo preferencial. Os objetivos incluem verificar os possíveis estados de transição para o mecanismo concertado e por etapas e suas energias, explicar a regiosseletividade da reação, a baixa reatividade de azidas ligadas a grupos aromáticos ativados ou alquila e as diferenças em relação ao tempo reacional, temperatura e uso de DBU entre a proposta de Ramachary e de Paixão. (AU)