Efeitos da modulação alostérica positiva sobre as propriedades eletrofisiológicas da sinalização mediada por receptores GABAA em camundongos Ts65Dn e neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de pessoas com a síndrome de Down

Resumo

A síndrome de Down (SD) é a causa mais frequente de deficiência intelectual de etiologia genética e resulta da presença de uma cópia extra do cromossomo 21. Uma ampla gama de fenótipos neurológicos é tipicamente observada em pessoas com a SD, incluindo uma elevada incidência de epilepsia. Modelos animais, particularmente o camundongo Ts65Dn, e modelos translacionais emergentes, como as células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de células de pessoas com a SD, representam ferramentas importantes para o estudo da fisiopatologia das comorbidades associadas à síndrome. De acordo com um estudo recente, células hipocampais do camundongo Ts65Dn demonstraram um aumento na concentração intracelular de íons cloreto em decorrência de um aumento nos níveis de expressão do co-transportador NKCC1. A consequência de tais eventos foi uma variação de polaridade do GABA, de inibitório para excitatório. Desta forma, moduladores alostéricos positivos, tais como os benzodiazepínicos (BZDs), que atuam no aumento da neurotransmissão GABAérgica, poderiam causar efeitos paradoxais que, por sua vez, poderiam agravar condições clínicas associadas à excitabilidade neuronal aumentada, como a epilepsia. Portanto, o objetivo deste estudo é investigar os efeitos dos BZDs sobre as propriedades eletrofisiológicas da sinalização mediada por receptores GABAA em camundongos Ts65Dn e neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas de pessoas com a SD. A modalidade cell-attached da técnica de patch-clamp será utilizada para registrar a atividade de disparos de neurônios em cultura e em fatias hipocampais antes e após o tratamento com BZDs, enquanto a modalidade whole-cell será utilizada para o registro da corrente mediada pelo receptor GABAA. Os resultados obtidos através deste estudo têm o potencial de fornecer um entendimento mais profundo dos mecanismos envolvidos na neurotransmissão GABAérgica e no déficit cognitivo de pessoas com a SD, bem como poderá fornecer evidências importantes para uma melhor abordagem clínica-terapêutica de pessoas com a síndrome.