Interação parasito-hospedeiro na medula óssea: papel chave na patogênese da Malária

Resumo

Estudos acerca da biologia e imunopatogênese do Plasmodium vivax têm sido negligenciados devido a uma impressão equivocada de benignidade da doença. A detecção de todas as formas do parasito no sangue periférico sugere a ausência de níveis significantes de sequestro tecidual, o que poderia suportar a ausência de severidade da doença. No entanto, evidências recentes têm mudado esse paradigma. Primeiro, complicações clínicas por malária vivax têm sido reportados. Segundo, tem sido mostrado que as formas maduras assexuais do parasita são capazes de aderir às células endoteliais e essas formas estão menos abundantes no sangue periférico dos pacientes com malária vivax, quando comparado com as formas jovens. Terceiro, a estimativa da biomassa de parasita baseada em biomarcadores na circulação indica que há reservatórios do parasita no parênquima de diferentes órgãos, em particular em pacientes com complicações clínicas. Em suporte à essas observações, foi mostrado uma depleção quantitativa de transcritos dos estágios maduros assexuais e de gametócitos imaturos no sangue de pacientes com malária vivax, e enriquecimento desses estágios nos sinusóides e parênquima da medula óssea de primatas não-humanos infectados experimentalmente. Estas observações foram confirmadas em um estudo de caso no Brasil com amostras de aspirado da medula óssea e sangue de um paciente infectado pelo P.vivax. Além disso, foi observado um fenótipo similar em pacientes infectados pelo P. falciparum e em modelo murino de infecção. Nesses estudos, alterações hematológicas incluindo anemia severa, diseritropoiese e extravasamento vascular foram observados. Nesse contexto, tem sido mostrado que há um crosstalk entre eritrócitos infectados e células residentes da medula óssea. Em conjunto, essas observações revelam a medula óssea como um compartimento fundamental para o crescimento e transmissão do parasita, em particular para o P. vivax, devido à sua preferência pela infecção de células eritróides jovens residentes na medula óssea. No entanto, não está claro a relevância biológica das interações parasito-hospedeiro estabelecidas nos nichos da medula óssea, o que representa uma lacuna chave no entendimento da patogênese da malária. No parênquima da medula óssea, microambientes especializados, chamados nichos (vascular e endósteo), regulam a manutenção e a função das células tronco-hematopoiéticas (CTHs), através de um conjunto ativo e complexo de moléculas com diferentes funções celulares. Em particular, células estromais e células endoteliais dos sinusóides possuem funções importantes no crescimento e manutenção das células da medula óssea. Portanto, a presença ativa e o desenvolvimento de formas assexuais e sexuais do Plasmodium na medula óssea levantam questões em relação as interações celulares e moleculares estabelecidas entre os eritrócitos infectados e os nichos hematopoiéticos. De acordo com o objetivo principal do meu projeto de pós-doutorado, nós também medimos, no plasma de indivíduos saudáveis e pacientes com malária vivax, a concentração de algumas moléculas envolvidas com trombopoiese e hematopoiese. Dados preliminares demonstram que alterações sistêmicas ocorrem durante a infecção pelo P. vivax, as quais podem refletir alterações na medula óssea. Portanto, nossa hipótese de trabalho atual é baseada no fato de que a medula óssea, por ser um dos principais reservatórios do parasita, pode contribuir para a persistência e patogênese da malária vivax. Neste contexto, este projeto contribuirá para um melhor entendimento da biologia e patogênese do P. vivax e para os esforços de reduzir a severidade desta importante doença humana. (AU)