Papel da dieta rica em fibra na função das células-tronco intestinais e seu nicho

Resumo

As fibras alimentares são fermentadas pela microbiota intestinal gerando importantes metabólitos conhecidos como ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs). Estas moléculas atuam diferentemente em vários tipos celulares através de três principais mecanismos: ativação de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), estabilização de HIF-1± e inibição das histonas deacetilases (HDACs). Recentemente, estudos nos mostram que especificamente nas células epiteliais intestinais, os AGCCs regulam o padrão de modificação das histonas, efeito este relacionado com proliferação celular e câncer. O epitélio intestinal é uma barreira de monocamada composta de diversos tipos celulares, todos originados das células-tronco intestinais (ISCs) localizadas no fundo das criptas intestinais. Embora alguns estudos demonstrem que diferentes abordagens de dietas regulam as funções das ISCs, o impacto das dietas ricas em fibras nestas células ainda é incerto. Dessa maneira, o objetivo deste projeto é elucidar o papel de uma dieta enriquecida com inulina (fibra solúvel) nas ISCs e em seu nicho. Para tal, camundongos serão mantidos em dieta controle ou dieta rica em fibra por 30 dias, sendo em seguida analisado o número de ISCs e células progenitoras no intestinal delgado e no cólon, além de testar a capacidade destas células em gerar organoides intestinais. Análises de RNA-Seq e metabolômica serão realizados, assim como experimentos ex vivo com AGCCs e inibidores de HDACs para elucidar os mecanismos por trás dos efeitos observados. A formação de tumores primários ou metastáticos de cólon serão realizados por transplante ortotópico de ISCs e células progenitoras isoladas dos camundongos em dieta controle/rica em fibra injetadas em linhagem de camundongo sem mutações de predisposição ao desenvolvimento de tumores. (AU)