Identificação de mecanismos específicos de remodelamento

Resumo

A incidência de doenças inflamatórias intestinais, como a Doença de Crohn (DC, que afeta todo o trato digestivo) e a Colite Ulcerativa (UC, afetando o cólon) está aumentando drasticamente, especialmente no mundo em desenvolvimento, inclusive no Brasil. Acredita-se que mudanças no estilo de vida, incluindo higiene e nutrição (mudança de dietas ricas em vegetais para dietas com maior conteúdo de gordura e carboidratos) são a causa desse aumento alarmante. Uma hipótese para explicar o desenvolvimento dessas patologias é que estilos de vida específicos em conjunção com a predisposição genética, podem favorecer uma resposta aberrante aos componentes da microbiota presentes no intestino via alteração de padrões epigenéticos. Mudanças no empacotamento do genoma, a cromatina, são etapas críticas e regulatórias na expressão gênica e nos mecanismos epigenéticos. Nesta proposta investigaremos como as alterações na cromatina das células epiteliais estão envolvidas no crosstalk entre bactérias intestinais e hospedeiro na saúde e na doença, especialmente na UC. Vamos fazer isso principalmente usando modelos experimentais, mas também amostras de pacientes coletadas ao longo do curso da doença. Estudaremos como modificações específicas das histonas se relacionam com a microbiota na saúde e durante a UC e exploraremos os mecanismos de como isso se traduz em mudanças na estrutura da cromatina e na expressão gênica. Usaremos tecnologias de ponta para monitorar as mudanças na cromatina ao longo do genoma, inclusive no nível de células individuais (single cells), para explorar o que podemos aprender com as alterações da cromatina no contexto da interação microbiota-hospedeiro. Nosso trabalho intensificará uma colaboração frutífera e inovadora e gerará provas de princípios para diagnosticar, monitorar e tratar pacientes com UC. Além disso, essa colaboração reforçará área de pesquisa incipiente no Brasil: análise da cromatina e da expressão gênica, inclusive no nível de células individuais. (AU)