Identificação e validação funcional de genes associados à suscetibilidade e resistência à paromomicina em Leishmania spp

Resumo

A Leishmaniose é uma doença parasitária considerada negligenciada pela Organização Mundial de Saúde e que tem apresentado nos últimos anos um número crescente de casos no Brasil, principalmente em regiões urbanas. A forma tegumentar da doença é causada no Brasil principalmente por Leishmania (Leishmania) amazonensis e L. (Viannia) braziliensis enquanto que a forma visceral é causada por L. (L.) infantum. O controle da Leishmaniose no Brasil limita-se a utilização de medicamentos que são administrados pela via parenteral e que induzem efeitos colaterais graves. Os fármacos utilizados são os antimoniais pentavalentes, à anfotericina B e à pentamidina. Recentemente, dois fármacos foram aprovados como alternativas ao tratamento da Leishmaniose visceral na Ásia: a miltefosina e a paromomicina. Embora ainda não tenham sido aprovados para o tratamento da Leishmaniose no Brasil, existe grande potencial que estes fármacos venham a ser utilizados. Neste projeto de pesquisa, propomos identificar potenciais genes associados à suscetibilidade e resistência à paromomicina, através do sequenciamento do genoma completo de isolados clínicos com suscetibilidade diferencial à paromomicina e de parasitos resistentes à paromomicina selecionados in vitro das principais espécies responsáveis pela Leishmaniose tegumentar no Brasil. Uma vez identificados, os potenciais genes serão validados funcionalmente através de técnicas de manipulação genética do parasito. Este estudo contribuirá para uma melhor compreensão do mecanismo de ação e de resistência da paromomicina que são pouco conhecidos em Leishmania, assim como do potencial uso deste fármaco na quimioterapia das Leishmanioses no Brasil. (AU)