Estudo da relevância funcional de enzimas produtoras de NADPH para o Trypanosoma cruzi

Resumo

A Doença de Chagas (DC) causada pelo Trypanosoma cruzi é um problema de saúde pública na América Latina. Apesar de matar milhares de pessoas todo ano e estar se expandindo para outros continentes, o tratamento da DC se resume a um único fármaco com perfil de segurança e eficácia inadequados. Uma das dificuldades de se desenvolver novos medicamentos para DC está relacionada à escassez de alvos validados para desenvolvimento de fármacos tripanocidas. As enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) e a enzima málica citosólica (MEc) são descritas como alvos promissores para o desenvolvimento de novos fármacos. A G6PDH e a MEc participam do metabolismo energético do parasita e estão envolvidas na produção de NADPH, um cofator essencial para diversos processos biossintéticos e para manutenção do balanço oxidativo. Pequenas moléculas orgânicas que inibem as enzimas G6PDH e MEc também são capazes de matar o T. cruzi in vitro. Assim, pretendemos usar abordagens químico-genéticas para confirmar o mecanismo de ação dessas moléculas e validar G6PDH e MEc como alvos moleculares em DC. Para isso, pretendemos induzir a resistência do T. cruzi aos inibidores das enzimas G6PDH e MEc, através da expressão de isoformas destas enzimas que não são inibidas pelas moléculas orgânicas estudadas. Se bem-sucedido, esse projeto contribuirá para o estabelecimento de alvos moleculares validados para desenvolvimento de novos medicamentos para DC. (AU)