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Caracterização estrutural da enzima málica de Trypanosoma Cruzi e descoberta de inibidores por ensaio de triagem de alto desempenho

Processo: 12/23682-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 31 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Artur Torres Cordeiro
Beneficiário:Américo Tavares Ranzani
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/03336-5 - Avaliação da enzima málica como alvo para tratamento da Doença de Chagas, BE.EP.DR

Resumo

A tripanossomíase americana, ou Mal de Chagas, é uma enfermidade associada à infecção pelo protozoário da espécie Trypanosoma cruzi. Esta doença possui tratamento com drogas de alta toxicidade e somente para a fase aguda. A pesquisa de novos alvos metabólicos pode levar ao desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da fase crônica da doença. As enzimas que produzem NADPH são consideradas alvos moleculares promissores, pois a redução dos níveis de NADPH no parasita afeta tanto sua capacidade de propagação, quanto de defesa ao ataque oxidativo desencadeado pelo sistema imune de seu hospedeiro mamífero. Assim, desidrogenases que reduzem NADP+ se mostram como interessantes alvos terapêuticos, sendo as enzimas do ciclo de pentose fosfato, como a glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), as principais produtoras quando o parasita utiliza a glicose como fonte de carbono, o que ocorre quando este se encontra na corrente sanguínea do hospedeiro mamífero. Porém, em ambiente intracelular, o parasita altera seu metabolismo para o uso de aminoácidos, ganhando importância outras enzimas, tais como a enzima málica e a isocitrato desidrogenase. Este projeto visa caracterizar estruturalmente a enzima málica de T. cruzi e identificar novos inibidores que possam ser usados como sondas químicas (chemical probes) para estudar o efeito da inibição deste alvo no parasita. Além disso, daremos continuação ao projeto de mestrado, que resultou em um sistema de expressão e cristalização da G6PD, que será usada para estudos estruturais de novos inibidores identificados pelo grupo.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RANZANI, AMERICO TAVARES; CORDEIRO, ARTUR TORRES. Mutations in the tetramer interface of human glucose-6-phosphate dehydrogenase reveals kinetic differences between oligomeric states. FEBS Letters, v. 591, n. 9, p. 1278-1284, MAY 2017. Citações Web of Science: 4.
MERCALDI, GUSTAVO F.; RANZANI, AMERICO T.; CORDEIRO, ARTUR T. Discovery of New Uncompetitive Inhibitors of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase. JOURNAL OF BIOMOLECULAR SCREENING, v. 19, n. 10, p. 1362-1371, DEC 2014. Citações Web of Science: 11.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
RANZANI, Américo Tavares. Descoberta de inibidores e estudos estruturais da enzima málica de "Trypanosoma cruzi". 2017. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia.

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