Caracterização estrutural da enzima málica de Trypanosoma cruzi e descoberta de inibidores por ensaio de triagem de alto desempenho.

• Processo: 12/23682-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Artur Torres Cordeiro
• Beneficiário: Américo Tavares Ranzani
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/03336-5 - Avaliação da enzima málica como alvo para tratamento da Doença de Chagas, BE.EP.DR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Chemical probe | Cristalografia de Macromoléculas | enzima málica | Mal de Chagas | Triagem molecular de alto desempenho | Cristalografia de proteína

Resumo

A tripanossomíase americana, ou Mal de Chagas, é uma enfermidade associada à infecção pelo protozoário da espécie Trypanosoma cruzi. Esta doença possui tratamento com drogas de alta toxicidade e somente para a fase aguda. A pesquisa de novos alvos metabólicos pode levar ao desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da fase crônica da doença. As enzimas que produzem NADPH são consideradas alvos moleculares promissores, pois a redução dos níveis de NADPH no parasita afeta tanto sua capacidade de propagação, quanto de defesa ao ataque oxidativo desencadeado pelo sistema imune de seu hospedeiro mamífero. Assim, desidrogenases que reduzem NADP+ se mostram como interessantes alvos terapêuticos, sendo as enzimas do ciclo de pentose fosfato, como a glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), as principais produtoras quando o parasita utiliza a glicose como fonte de carbono, o que ocorre quando este se encontra na corrente sanguínea do hospedeiro mamífero. Porém, em ambiente intracelular, o parasita altera seu metabolismo para o uso de aminoácidos, ganhando importância outras enzimas, tais como a enzima málica e a isocitrato desidrogenase. Este projeto visa caracterizar estruturalmente a enzima málica de T. cruzi e identificar novos inibidores que possam ser usados como sondas químicas (chemical probes) para estudar o efeito da inibição deste alvo no parasita. Além disso, daremos continuação ao projeto de mestrado, que resultou em um sistema de expressão e cristalização da G6PD, que será usada para estudos estruturais de novos inibidores identificados pelo grupo.

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RANZANI, AMERICO TAVARES; CORDEIRO, ARTUR TORRES. Mutations in the tetramer interface of human glucose-6-phosphate dehydrogenase reveals kinetic differences between oligomeric states. FEBS Letters, v. 591, n. 9, p. 1278-1284, MAY 2017. (12/23682-7)

MERCALDI, GUSTAVO F.; RANZANI, AMERICO T.; CORDEIRO, ARTUR T.. Discovery of New Uncompetitive Inhibitors of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase. JOURNAL OF BIOMOLECULAR SCREENING, v. 19, n. 10, p. 1362-1371, DEC 2014. (13/03983-5, 10/17849-0, 12/23682-7)

MERCALDI, GUSTAVO F.; EUFRASIO, AMANDA G.; RANZANI, AMERICO T.; FARIA, JESSICA DO NASCIMENTO; MOTA, SABRINA G. R.; FAGUNDES, MICHELLE; BRUDER, MARJORIE; CORDEIRO, ARTUR T.. Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Is the Target for Sulfonamide Hits from the GSK Chagas Box. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 7, n. 8, p. 2455-2471, AUG 13 2021. (15/03336-5, 13/03983-5, 14/15590-0, 18/22202-8, 16/19141-1, 17/00674-2, 12/23682-7)

RANZANI, AMERICO TAVARES; CORDEIRO, ARTUR TORRES. Mutations in the tetramer interface of human glucose-6-phosphate dehydrogenase reveals kinetic differences between oligomeric states. FEBS LETTERS, v. 591, n. 9, p. 7-pg., 2017-05-01. (12/23682-7)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

RANZANI, Américo Tavares. Descoberta de inibidores e estudos estruturais da enzima málica de Trypanosoma cruzi. 2017. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.