Descoberta de novos inibidores da enzima Glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana.

Resumo

A leishmaniose é uma doença parasitária associada à infecção por protozoários flagelados do gênero Leishmania ssp. Atualmente todas as opções disponíveis para o tratamento desta enfermidade apresentam uso limitado devido ao desenvolvimento de resistência do parasita, dificuldades na administração, longo período de tratamento, toxicidade ou alto custo. A enzima Glicose-6-fosfato isomerase (PGI) é considerada um alvo molecular promissor para o desenvolvimento de fármacos anti-parasitários pois atua em duas vias metabólicas essências aos diferentes estágios do ciclo de vida dos parasitas. A PGI catalisa a isomerização reversível de Glicose-6-fosfato (G6P) em Frutose-6-fosfato (F6P) e assim participa tanto da via glicolítica quanto da gliconeogênese. Este projeto têm por objetivo identificar novos inibidores da PGI de Leishmania mexicana (LmPGI), não fosforilados e se possível seletivos para a enzima do parasita; ou seja sem atividade, ou atividade reduzida, contra a PGI humana (HsPGI). Para isso será desenvolvido um ensaio de HTS (sigla em inglês para High Throughput Screening) para triar as bibliotecas de compostos químicos Diversity (10.000 compostos) e Natural Derivative Library (3040 compostos) adquiridas comercialmente da TIMTEC e disponíveis no Laboratório de Bioensaios de LNBio/CNPEM. Após o HTS primário, os inibidores identificados contra a LmPGI serão testados contra a HsPGI para avaliar a seletividade contra a enzima do parasita. Em seguida, os compostos serão agrupados por similaridade estrutural e representantes de cada nova classe de inibidores da LmPGI serão usados na determinação do mecanismo de inibição e do sítio de ligação, por cristalografia de raios-X. Os inibidores mais potentes serão usados para avaliar o efeito leishmanicida contra cultura de parasitas. Os resultados deste projeto podem levar a descoberta de novos candidatos a fármacos contra leishmaniose.