Identificação e caracterização de inibidores da enzima glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana

Autor(es)

Sabrina Gondim Ribeiro Mota

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2018-07-10

Membros da banca

Artur Torres Cordeiro; Andre Luís Berteli Ambrosio; Juliana Helena Costa Smetana; Marcos Vicente de Albuquerque Salles Navarro; Rafael Elias Marques

• Orientador: Artur Torres Cordeiro

Resumo

Doença de Chagas e leishmaniose são infecções humanas causadas por protozoários flagelados dos gêneros Trypanosoma e Leishmania, respectivamente. Apesar da gravidade e impacto global, o tratamento destas enfermidades ainda é ímprobo. Todos os medicamentos disponíveis compartilham importantes limitações, principalmente com relação a eficácia e toxicidade, o que destaca a necessidade de se identificar novos candidatos a fármacos. A enzima glicose-6-phosphate isomerase (PGI), também conhecida por fosfoglicose isomerase, é considerada um alvo molecular promissor para o desenvolvimento de fármacos antiparasitários, pois atua em duas vias metabólicas, glicólise e gliconeogênese, ambas essenciais a diferentes estágios do ciclo de vida do parasita. Este trabalho têm como objetivo identificar inibidores da PGI de Leishmania mexicana (LmPGI) com potencial para o desenvolvimento de fármacos antiparasitários. Para isso, um ensaio de triagem em alto desempenho, com leitura de fluorescência, foi estabelecido acoplando-se a atividade da LmPGI com as enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase e diaforase. Este ensaio acoplado foi usado para triar 42.720 compostos que compõe as bibliotecas comerciais da ChemBridge e TimTec LLC. Após os ensaios confirmatórios, os inibidores de LmPGI identificados foram testados contras as enzimas homólogas de Trypanosoma cruzi (TcPGI) e humana (HsPGI). Os inibidores aqui relatados são efetivos contra as PGIs de tripanossomatídeos, com valores de IC50 na faixa de baixo micromolar, mas também contra a PGI humana. Uma análise das cavidades presentes na estrutura cristalográfica da LmPGI sugere um possível sítio de ligação para os inibidores identificados que apresentaram mecanismo de inibição misto (AU)

• Processo FAPESP: 14/15590-0 - Descoberta de novos inibidores da enzima Glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana.
• Beneficiário: Sabrina Gondim Ribeiro Mota
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado