Descoberta de novos inibidores da enzima Glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana.

• Processo: 14/15590-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2014
• Data de Término da vigência: 01 de março de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Artur Torres Cordeiro
• Beneficiário: Sabrina Gondim Ribeiro Mota
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/19141-1 - Descoberta de inibidores não fosforilados da enzima Glicose-6 fosfato isomerase, BE.EP.DR
• Assunto(s): Leishmania mexicana Leishmaniose Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: glicose-6-fosfato isomerase | Leishmania mexicana | Leishmaniose | Pgi | Química Medicinal

Resumo

A leishmaniose é uma doença parasitária associada à infecção por protozoários flagelados do gênero Leishmania ssp. Atualmente todas as opções disponíveis para o tratamento desta enfermidade apresentam uso limitado devido ao desenvolvimento de resistência do parasita, dificuldades na administração, longo período de tratamento, toxicidade ou alto custo. A enzima Glicose-6-fosfato isomerase (PGI) é considerada um alvo molecular promissor para o desenvolvimento de fármacos anti-parasitários pois atua em duas vias metabólicas essências aos diferentes estágios do ciclo de vida dos parasitas. A PGI catalisa a isomerização reversível de Glicose-6-fosfato (G6P) em Frutose-6-fosfato (F6P) e assim participa tanto da via glicolítica quanto da gliconeogênese. Este projeto têm por objetivo identificar novos inibidores da PGI de Leishmania mexicana (LmPGI), não fosforilados e se possível seletivos para a enzima do parasita; ou seja sem atividade, ou atividade reduzida, contra a PGI humana (HsPGI). Para isso será desenvolvido um ensaio de HTS (sigla em inglês para High Throughput Screening) para triar as bibliotecas de compostos químicos Diversity (10.000 compostos) e Natural Derivative Library (3040 compostos) adquiridas comercialmente da TIMTEC e disponíveis no Laboratório de Bioensaios de LNBio/CNPEM. Após o HTS primário, os inibidores identificados contra a LmPGI serão testados contra a HsPGI para avaliar a seletividade contra a enzima do parasita. Em seguida, os compostos serão agrupados por similaridade estrutural e representantes de cada nova classe de inibidores da LmPGI serão usados na determinação do mecanismo de inibição e do sítio de ligação, por cristalografia de raios-X. Os inibidores mais potentes serão usados para avaliar o efeito leishmanicida contra cultura de parasitas. Os resultados deste projeto podem levar a descoberta de novos candidatos a fármacos contra leishmaniose.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MERCALDI, GUSTAVO F.; EUFRASIO, AMANDA G.; RANZANI, AMERICO T.; FARIA, JESSICA DO NASCIMENTO; MOTA, SABRINA G. R.; FAGUNDES, MICHELLE; BRUDER, MARJORIE; CORDEIRO, ARTUR T.. Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Is the Target for Sulfonamide Hits from the GSK Chagas Box. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 7, n. 8, p. 2455-2471, AUG 13 2021. (15/03336-5, 13/03983-5, 14/15590-0, 18/22202-8, 16/19141-1, 17/00674-2, 12/23682-7)

MOTA, SABRINA G. R.; MERCALDI, GUSTAVO F.; PEREIRA, JOSE G. C.; OLIVEIRA, PAULO S. L.; RODRIGUEZ, ANA; CORDEIRO, ARTUR T.. First Nonphosphorylated Inhibitors of Phosphoglucose Isomerase Identified by Chemical Library Screening. SLAS DISCOVERY, v. 23, n. 10, p. 1051-1059, DEC 2018. (14/15590-0, 16/14271-4, 16/19141-1, 16/03151-8)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MOTA, Sabrina Gondim Ribeiro. Identificação e caracterização de inibidores da enzima glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana. 2018. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.