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Estudos funcionais e estruturais das enzimas relacionadas a produção de NADPH em trypanosomatídeos

Processo: 13/03983-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2013 - 31 de janeiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Artur Torres Cordeiro
Beneficiário:Artur Torres Cordeiro
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Enzimologia  Desenvolvimento de fármacos  NADP  Homeostase  Glucosefosfato desidrogenase  Doença de Chagas  Ensaios de triagem em larga escala 

Resumo

O NADPH serve de cofator para enzimas que atuam em diversos processos essenciais à homeostase celular, tais como: biossínteses de lipídeos, colesterol e produção e neutralização de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. As enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH), 6-fosfogluconato desidrogenase (6PGDH), isocitrato desidrogenase (IDH) e enzima málica (ME) estão relacionadas com a manutenção dos níveis celulares de NADPH. As enzimas G6PDH e 6PGDH pertencem ao ramo oxidativo da via de síntese de pentoses (PPP) enquanto as enzimas IDH e ME oxidam intermediários do ciclo do ácido cítrico para reduzir moléculas de NADP+ em NADPH. Ambas as enzimas IDH e ME apresentam isoformas distintas, localizadas na mitocôndria e no citoplasma dos parasitas. A presença destas enzimas no citoplasma representa uma alternativa à produção de NADPH quando as células não dispõem de glicose suficiente para manter um fluxo de metabólitos pela via de síntese de pentoses. As G6PDHs de parasitas e humanos vêm sendo estudadas por nosso grupo há alguns anos com o propósito de desenvolver novos fármacos contra doenças parasitárias negligenciadas. Recentemente, estabelecemos uma colaboração com o grupo liderado pela pesquisadora Dra. Cristina Nowicki (do Inst. de Química e Fisicoquímica-biológica da Univ. de Buenos Aires, Argentina) para explorarmos também as demais enzimas produtoras de NADPH em T. cruzi, mais especificamente a TcME e TcIDH.Os principais objetivos deste projeto são: identificar novos inibidores paras as enzimas TcIDH e TcME, determinação das estruturas cristalográficas da TcIDH e TcME e mapear o sítio de ligação dos novos inibidores nas estruturas cristalográficas das enzimas TcIDH e TcME. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RANZANI, AMERICO T.; NOWICKI, CRISTINA; WILKINSON, SHANE R.; CORDEIRO, ARTUR T. Identification of Specific Inhibitors of Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Isoforms by Target-Based HTS. SLAS DISCOVERY, v. 22, n. 9, p. 1150-1161, OCT 2017. Citações Web of Science: 5.
MERCALDI, GUSTAVO F.; DAWSON, ALICE; HUNTER, WILLIAN N.; CORDEIRO, ARTUR T. The structure of a Trypanosoma cruzi glucose-6-phosphate dehydrogenase reveals differences from the mammalian enzyme. FEBS Letters, v. 590, n. 16, p. 2776-2786, AUG 2016. Citações Web of Science: 5.
MERCALDI, GUSTAVO F.; RANZANI, AMERICO T.; CORDEIRO, ARTUR T. Discovery of New Uncompetitive Inhibitors of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase. JOURNAL OF BIOMOLECULAR SCREENING, v. 19, n. 10, p. 1362-1371, DEC 2014. Citações Web of Science: 12.

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