Estudos funcionais e estruturais das enzimas relacionadas a produção de NADPH em trypanosomatídeos

• Processo: 13/03983-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Artur Torres Cordeiro
• Beneficiário: Artur Torres Cordeiro
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Enzimologia Desenvolvimento de fármacos NADP Homeostase Glucosefosfato desidrogenase Doença de Chagas Ensaios de triagem em larga escala
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: descoberta de fármacos | Doença de Chagas | High Throughput Screening (HTS) | Nadph | Enzimologia e cristalofrafia de proteínas

Resumo

O NADPH serve de cofator para enzimas que atuam em diversos processos essenciais à homeostase celular, tais como: biossínteses de lipídeos, colesterol e produção e neutralização de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. As enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH), 6-fosfogluconato desidrogenase (6PGDH), isocitrato desidrogenase (IDH) e enzima málica (ME) estão relacionadas com a manutenção dos níveis celulares de NADPH. As enzimas G6PDH e 6PGDH pertencem ao ramo oxidativo da via de síntese de pentoses (PPP) enquanto as enzimas IDH e ME oxidam intermediários do ciclo do ácido cítrico para reduzir moléculas de NADP+ em NADPH. Ambas as enzimas IDH e ME apresentam isoformas distintas, localizadas na mitocôndria e no citoplasma dos parasitas. A presença destas enzimas no citoplasma representa uma alternativa à produção de NADPH quando as células não dispõem de glicose suficiente para manter um fluxo de metabólitos pela via de síntese de pentoses. As G6PDHs de parasitas e humanos vêm sendo estudadas por nosso grupo há alguns anos com o propósito de desenvolver novos fármacos contra doenças parasitárias negligenciadas. Recentemente, estabelecemos uma colaboração com o grupo liderado pela pesquisadora Dra. Cristina Nowicki (do Inst. de Química e Fisicoquímica-biológica da Univ. de Buenos Aires, Argentina) para explorarmos também as demais enzimas produtoras de NADPH em T. cruzi, mais especificamente a TcME e TcIDH.Os principais objetivos deste projeto são: identificar novos inibidores paras as enzimas TcIDH e TcME, determinação das estruturas cristalográficas da TcIDH e TcME e mapear o sítio de ligação dos novos inibidores nas estruturas cristalográficas das enzimas TcIDH e TcME. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RANZANI, AMERICO T.; NOWICKI, CRISTINA; WILKINSON, SHANE R.; CORDEIRO, ARTUR T.. Identification of Specific Inhibitors of Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Isoforms by Target-Based HTS. SLAS DISCOVERY, v. 22, n. 9, p. 1150-1161, OCT 2017. (15/03336-5, 13/03983-5)

MERCALDI, GUSTAVO F.; DAWSON, ALICE; HUNTER, WILLIAN N.; CORDEIRO, ARTUR T.. The structure of a Trypanosoma cruzi glucose-6-phosphate dehydrogenase reveals differences from the mammalian enzyme. FEBS Letters, v. 590, n. 16, p. 2776-2786, AUG 2016. (13/03983-5, 14/07533-7)

MERCALDI, GUSTAVO F.; EUFRASIO, AMANDA G.; RANZANI, AMERICO T.; FARIA, JESSICA DO NASCIMENTO; MOTA, SABRINA G. R.; FAGUNDES, MICHELLE; BRUDER, MARJORIE; CORDEIRO, ARTUR T.. Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Is the Target for Sulfonamide Hits from the GSK Chagas Box. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 7, n. 8, p. 2455-2471, AUG 13 2021. (15/03336-5, 13/03983-5, 14/15590-0, 18/22202-8, 16/19141-1, 17/00674-2, 12/23682-7)

MERCALDI, GUSTAVO F.; RANZANI, AMERICO T.; CORDEIRO, ARTUR T.. Discovery of New Uncompetitive Inhibitors of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase. JOURNAL OF BIOMOLECULAR SCREENING, v. 19, n. 10, p. 1362-1371, DEC 2014. (13/03983-5, 10/17849-0, 12/23682-7)