Planejamento e Síntese de Inibidores das Quinases STK10 e VRK2

Resumo

Sondas químicas são ferramentas importantes para estudo da função de biomacromoléculas. No contexto de desenvolvimento de novos fármacos, essas ferramentas são utilizadas no processo de validação ou invalidação de um alvo terapêutico essencial para a progressão de uma doença. O desenvolvimento de uma sonda geralmente envolve a otimização estrutural por meio da Química Medicinal visando a otimização de sua potência e seletividade, e da Química Biológica para caracterização e estudo da função da biomacromolécula alvo. Atualmente, tem havido grande interesse no desenvolvimento de sondas químicas para proteínas da família das quinases visto que dentre os mais de 500 membros conhecidos, apenas pouco mais de 40 estão bem caracterizados quanto a sua função. Está família de proteínas possui grande potencial terapêutico e, atualmente, 39 inibidores aprovados estão sendo utilizado em clínica médica para o tratamento de uma gama de doenças. Neste projeto iremos buscar o desenvolvimento de inibidores potentes e seletivos, visando atingir os critérios de uma sonda química, para duas quinases sub-estudadas: a quinase STK10 e a quinase VRK2. Em relação a STK10, iremos explorar a porção naftalênica e a porção piperidínica dos inibidores 2,4,5-imidazol trisubstituidos para a otimização da potência enquanto no caso da VRK2, buscaremos validar pirazolo[3,4-d]-pirimidinas 1,3,6-trisubstituidas como potenciais inibidores desta quinase e então realizaremos a otimização da potência e seletividade para estes inibidores. O projeto será desenvolvido em parceria com as sedes do Structural Genomics Consortium (SGC) na UNICAMP e na University of Oxford, UK onde os ensaios enzimáticos e biofísicos, bem como os ensaios celulares e as cocristalizações serão realizados.