Planejamento e síntese de inibidores da enzima diidrofolato redutase de micobactérias não-tuberculosas

Resumo

As Micobactérias Não Tuberculosas (MNTs) são patógenos oportunistas responsável por doenças pulmonares em pacientes com sistema imunológico comprometido ou pacientes com condições pulmonares pré-existentes como bronquioectasia, fibrose cística ou doença de obstrução pulmonar crônica. Devido ao constante surgimento de resistência bacteriana e o ineficiente arsenal de medicamentos contra essas bactérias, a incidência e prevalência de doenças pulmonares causadas por MNTs têm aumentado significativamente em diversos países. Apesar de muito utilizada como alvo no desenvolvimento de antibióticos, a enzima diidrofolato redutase (DHFR) tem sido pouco explorada para MNTs. Dessa forma, nosso objetivo é planejar e sintetizar novos inibidores de DHFR de MNTs, com foco nas espécies M. avium e M. abscessus por serem as mais encontradas em pacientes acometidos por essas infecções. Com base na estrutura cristalina da DHFR de Mycobacterium tuberculosis complexada com o composto P218, nós planejamos quatro estratégias distintas para o desenvolvimento de novos inibidores contra MNTs. As estratégias foram previamente validadas utilizando ancoragem molecular e incluem o estudo da relação estrutura-atividade (SAR) da posição etílica presente no P218, a formação de macrociclos para restrição conformacional, a investigação de híbridos do P218 com o fármaco trimetoprim e a modificação do ácido carboxílico por isósteros desse grupo funcional. O projeto será desenvolvido em colaboração com o Structural Genomics Consortium (SGC-Unicamp), onde serão realizados ensaios enzimáticos, celulares e de cocristalizações. (AU)