Papel da autofagia mediada por chaperona em câncer de mama

Resumo

Autofagia é um mecanismo de degradação, dependente de lisossomos, essencial para manutenção da homeostase celular. Com base no mecanismo de entrega do substrato aos lisossomos a autofagia é classificada em: macroautofagia (MA), microautofagia (MI) e autofagia mediada por chaperona (CMA). Diferente de MA e MI, CMA é um tipo seletivo de autofagia, por meio do qual proteínas são identificadas e transportadas uma a uma ao lisossomo por uma chaperona citosólica. Disfunções em autofagia estão correlacionadas à várias doenças, incluindo o câncer. A relevância de MA em câncer é bem estabelecida, mas CMA ainda foi muito pouco explorada. Entre os diferentes tipos de câncer, o câncer de mama assume um papel de destaque, pois, além de ser o mais frequente, é segunda causa de morte por câncer entre mulheres de todo o mundo. O hormônio estrógeno é o fator etiológico para câncer de mama, sendo, portanto central para gênese e progressão de tumores mamários. Consequentemente, terapias baseadas na modulação da resposta celular a este hormônio são a principal ferramenta para tratamento de tumores de mama. Neste contexto, o presente projeto pretende estudar o efeito de CMA na resposta celular a estrógeno para assim avaliar da sua potencial implicação na biologia do câncer de mama. Com este objetivo, será analisado o papel de CMA na resposta celular a 17²-estradiol, tanto em células normais quanto em células tumorais de mama, para investigação do seu potencial efeito na transformação maligna e tratamento de tumores de mama, respectivamente. Quanto ao papel de CMA na iniciação de tumores mamários, primeiramente, serão avaliadas as possíveis alterações na frequência de indução de transformação maligna mediada por estrógeno, em células proficientes e deficientes para CMA, submetidas a longos períodos de exposição a este hormônio. Depois, serão explorados os potenciais mecanismos moleculares que levaram à tais mudanças, como alterações no metabolismo celular, por exemplo. Os substratos de CMA envolvidos neste processo serão identificados por proteômica comparativa de lisossomos e seu papel na transformação maligna será posteriormente validado. Outro importante objetivo deste projeto será avaliar a potencial implicação de CMA na resposta de células tumorais mamárias à terapia hormonal. Portanto, além de revelar o latente envolvimento de CMA nos estágios iniciais de desenvolvimento do câncer de mama, este projeto de pesquisa, de potencial valor translacional, poderá dar suporte ao possível uso de moduladores da atividade de CMA como uma futura estratégia anticâncer. (AU)