Formulação nanotecnológica para a administração pulmonar de fármacos para o controle da SARS-CoV-2

Resumo

O surto da nova doença do Coronavírus, COVID-19, atualmente representa uma ameaça pandêmica à saúde pública global. Como parte de um projeto em rede que busca usar a inteligência artificial para, dentre outras estratégias, identificar rapidamente fármacos já disponíveis para reposicionamento contra a COVID-19, nosso grupo é o responsável pelo desenvolvimento do medicamento para a administração dos fármacos mais promissores identificados. O objetivo deste projeto é desenvolver Carreadores Lipídicos Nanoestruturados (CLN) como uma plataforma para a administração pulmonar de fármacos com potencial ação anti-SARS-CoV-2, vírus que provoca a doença em questão. Com base na hipótese de que nanopartículas zwitteriônicas tenham propriedades de superfície semelhantes à do vírus, CLNs com diferentes recobrimentos serão obtidos visando promover sua mucopenetração e internalização celular, possibilitando a liberação de fármacos por eles carreados em diferentes porções do trato respiratório. Estima-se também que os CLNs possam interagir com o vírus, inativando-o por desorganizar sua capa proteica ou por apresentar ação detergente derivada da composição das nanopartículas. A administração de fármacos diretamente no trato respiratório é uma alternativa atraente de tratamento da COVID-19, pois permite que concentrações mais altas de fármacos sejam alcançadas no alvo terapêutico mais devastador da doença, os pulmões. A incorporação de fármacos em CLNs é uma estratégia que oferece vários benefícios à formulação destinada a essa via de administração. Os CLN apresentam, de maneira geral, boa deposição pulmonar, baixa toxicidade e alta tolerabilidade. Entretanto, a seletividade natural do muco contra a penetração de agentes externos e as características de superfície hidrofóbica dos CLNs constituem obstáculos críticos para administração pulmonar. Dessa forma, CLNs, estabilizados com substâncias anfifílicas com diferentes equilíbrios hidrófilo-lipófilos, serão revestidos com substâncias mais hidrofílicas e que permitam uma modulação do potencial zeta das nanopartículas. As propriedades de nebulização, interação com a mucina e penetração no muco dessas nanopartículas serão então avaliadas. CLNs selecionados, com propriedades de nebulização e mucopenetração adequados, serão então investigados quanto a internalização celular em células do epitélio pulmonar e potencial de interação/inativação do SARS-CoV-2. Ao CLN mais promissor serão encapsuladas ou funcionalizadas substâncias com diferentes mecanismos de ação ou ação terapêutica contra o SARS-CoV-2. Essas substâncias serão selecionadas a partir do projeto em rede ao qual essa proposta está associada cujo objetivo é a busca por antivirais e com base na literatura atual. Além delas, nanopartículas de óxido de ferro, que apresentam propriedades antivirais, também serão incorporados visando direcionar o CLN para o pulmão a partir de um campo magnético externo. De maneira geral, serão realizados estudos in vitro de citotoxicidade, internalização celular, co-localização e atividade antiviral em células Vero/hSLAM infectadas com o SARS-CoV-2, estudos de biodistribuição das nanopartículas após administração por nebulização e inalação em modelo animal saudável, sob influência ou não do campo magnético e, finalmente, estudos de eficácia em modelo animal infectado por SARS-CoV-2 comparando a administração pulmonar com a administração intraperitoneal dos CLNs. (AU)