Contribuição da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da Esclerose Lateral Amiotrófica

Resumo

Recentemente, o conhecimento sobre a fisiopatologia da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) estabeleceu que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes da disfunção mitocondrial, e consequente excessiva peroxidação lipídica, são extremamente neurotóxicos e estão associados ao aparecimento dos sintomas e progressão da ELA em modelos pré-clínicos. Dentre asprincipais enzimas responsáveis pela eliminação desses aldeídos, destaca-se a aldeídodesidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Considerando o papel crítico de aldeídos na progressão da ELA, e a falta de terapias eficazes no tratamento da doença, levantamos a hipótese que a ativação seletiva da enzima ALDH2, e consequente remoção de aldeídos citotóxicos, acarretará na melhora do perfil bioenergético mitocondrial e equilíbrio redox de neurônios presentes no córtex motor e medula espinhal, resultando na prevenção ou retardo da progressão da ELA. Nesse sentido, com o intuito de melhor compreender o papel do metabolismo de aldeídos pela ALDH2 na ELA, propomos no presente projeto de pesquisa: 1. avaliar o perfil de expressão e ativação da ALDH2, bem como o acúmulo de adutos aldeídoproteína na progressão da ELA em ratos Sprague Dawley machos hiperexpressando a enzima SOD1-G93A humana; 2. testar a contribuição da ativação (Alda-1) e inibição (CVT-10216) farmacológica da ALDH2 na progressão da ELA em ratos. Esse estudo torna-se de grande valia uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na ELA poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da ELA, como o ativador da ALDH2 (Alda-1). (AU)