Identificação e Otimização de Inibidores de Plasmodium falciparum como Candidatos a Fármacos para a Malaria

Resumo

A malária é uma doença parasitária causada por espécies de Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae e P. knowlesi). A doença está disseminada nas regiões tropicais e subtropicais do mundo e representa um problema de saúde pública global devido às altas taxas de mortalidade (Figura 1A). Em 2020, 241 milhões de casos de malária com estimativa de 600.000 mortes foram relatados pela Organização Mundial da Saúde (OMS).1 Quase 90% das mortes por malária ocorreram no continente africano, sendo crianças menores de 5 anos e mulheres grávidas as mais gravemente afetadas.O objetivo geral deste projeto é entregar um candidato clínico, conforme definido pelos critérios para um candidato pré-clínico MMV. Tal composto deve ter o potencial de ser desenvolvido, em combinação, para fornecer um medicamento de cura e profilaxia radical de exposição única (SERCaP) ou quimioprotetor de exposição única (SEC). A MMV fornecerá ao projeto compostos líderes de qualidade, alinhados a um determinado perfil de produto alvo (TPP) de interesse. A equipe investigará as relações estrutura-atividade nessas séries para otimizá-las ainda mais e fornecer candidatos a fármacos, além de tentar elucidar novos mecanismos de ação.O projeto buscará otimizar os compostos líderes selecionados utilizando ciclos iterativos de planejamento-síntese-teste focados em alcançar alta potência contra o parasita da malária, excelentes propriedades farmacocinéticas, boas propriedades físicas e parâmetros de segurança in vitro aceitáveis usando princípios bem estabelecidos de Química Medicinal. As mudanças estruturais serão exploradas para aumentar ainda mais a potência da malária, enquanto os estudos de metabólitos identificarão pontos de transformações metabólicas e, portanto, locais para otimização adicional. Triagem adicional será realizada quando apropriadas para determinar os pontos fortes e fracos gerais de cada série e orientar o processo de otimização. Os objetivos específicos para a posição de Post-Doc é estabelecer o perfil antimalárico de novos alvos químicos para atingir os objetivos descritos acima.