Avaliação da ação de 6-nitrodopamina no sistema cardiovascular em camundongos nocautes eNOS, nNOS e iNOS

Resumo

As células endoteliais modulam a reatividade vascular através da liberação de mediadores como óxido nítrico e endotelina. O dogma corrente é que as catecolaminas modulam o tônus vascular, cronotropismo e inotropismo cardíaco através da liberação das mesmas de terminais adrenérgicos, e com ação em receptores a e b adrenérgicos. Identificamos através de espectrometria de massa liberação basal de dopamina dependente de endotélio em tecidos vasculares humanos (artérias e veia umbilicais, estruturas essas conhecidas por não apresentarem terminais nervosos) e de aorta de Chelonoidis carbonaria, indicando que a dopamina de origem endotelial tem o potencial modular a reatividade vascular. Identificamos também a liberação de uma nova catecolamina, 6-nitrodopamina (6-ND), de tecidos humanos (artérias e veia umbilicais; artérias e veias periféricas como poplítea, femoral; vas deferens humano) e de tecidos vasculares de animais (ducto torácico, artéria femoral, renal, carótida, coronária e pulmonar de Sus domesticus; aorta de Chelonoidis carbonaria; aorta de Panterophis guttatus, aorta e artéria pulmonar de Callithrix sp), átrio e ventrículos de Rattus norvegicus, camundongo black C57BL/6 e de Sus domesticus e de vas deferens de Rattus norvegicus. A liberação de 6-ND é reduzida com incubação prévia do tecido com o inibidor da sintase de óxido nítrico L-NAME, ou quando o tecido é proveniente de animais (Rattus norvegicus) cronicamente tratados com L-NAME.A 6-ND possui várias ações no sistema cardiovascular. É um potente vasodilatador, atuando através de antagonismo de receptores dopaminérgicos D2-like, e cem vezes mais potente que a noradrenalina e a adrenalina e dez mil vezes mais potente que a dopamina como agente cronotrópico em átrio isolado de Rattus norvegicus. Tem efeito contrátil em vas deferens de Rattus norvegicus e humano, e esse feito é através de sua interação com receptor específico para 6-ND, o qual é bloqueado por antidepressivos tricíclicos, antagonistas a-adrenérgicos e antagonistas b-adrenérgicos. No momento, não sabemos se essa ação da 6-ND é devido a ela mesma, ou a um possível metabolismo da mesma em 6-nitronoradrenalina (6-NN) e 6-nitroadrenalina (6-NA).Assim sendo, os objetivos desse projeto são os seguintes:Uso de camundongos knockout para iNOS, nNOS e eNOS, identificar a origem da 6-ND liberada de átrios, ventrículos e vasos.