Estudo dos efeitos do doador mitocondrial de sulfeto de hidrogênio (H2S) AP39 sobre células endoteliais e musculares lisas vasculares em cultura.

Resumo

Os efeitos vasorrelaxantes do gasotransmissor endógeno sulfeto de hidrogênio (H2S), assim como os dos compostos doadores deste mediador, tem sido demonstrados em alguns leitos vasculares. Estes achados, somados aos efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e estimulatórios da função mitocondrial, fazem do H2S e dos seus doadores, compostos de interessante potencial terapêutico para tratamento de doenças vasculares. Em particular, no caso dos doadores de H2S seletivos para a mitocôndria (tais como o composto AP39), já tem sido descrito a sua atividade antioxidante em células endoteliais em cultura submetidas a estresse oxidativo, assim como os seus efeitos benéficos na isquemia e reperfusão do miocárdio in vivo (redução do dano tecidual associado) e vasodilatação in vivo. No nosso laboratório temos demonstrado a atividade vasorrelaxante deste composto em anéis de artéria mesentérica de camundongo in vitro, a qual envolve a participação do endotélio (pela via NO-guanilato ciclase solúvel) e hiperpolarização via canais de potássio. Entretanto, não está claro se estes efeitos são exclusivamente devidos à doação de H2S em nível mitocondrial, assim como os aparentes efeitos diretos sobre a musculatura lisa (além do endotélio, como já mencionado). Assim, o objetivo geral do presente projeto é investigar os mecanismos de sinalização envolvidos nos efeitos vasorrelaxantes do AP39 utilizando culturas de células endoteliais e musculares lisas vasculares. Para isto serão investigados os efeitos deste composto sobre a produção endotelial de NO (pela sua interferência com mecanismos de fosforilação de eNOS via AKt, mobilização de Ca2+ e síntese do cofator tetrahidrobiopterina - BH4), assim como sobre a atividade de enzimas antioxidantes endógenas e na função mitocondrial (avaliada como consumo de oxigênio e produção de ATP). (AU)