Acesso à quimiodiversidade fúngica e seu potencial inibidor de proteases visando a descoberta de novos produtos naturais antiparasitários e antivirais

Resumo

Os produtos naturais são compostos com destacada interação biológica. Sua alta complexidade e diversidade química, são fontes promissoras para o desenvolvimento de terapias farmacológicas. As proteases são enzimas que catalisam a hidrólise de ligações peptídicas. Entre as diferentes classes de proteases, as cisteíno proteases formam uma subclasse composta pelo aminoácido cisteína em seu sítio catalítico. Notavelmente, as cisteíno proteases semelhantes à papaína (PLCPs) são as mais abundantes e podem ser encontradas em quase todos os organismos vivos. As cisteíno proteases participam de diversos processos biológicos e seu desequilíbrio está fortemente relacionado ao aumento da atividade proteolítica, o que consequentemente leva ao desenvolvimento de algumas doenças. Curiosamente, as atividades dessas enzimas estão vinculadas a infecções parasitárias causadoras de doenças tropicais negligenciadas (DTNs), bem como à replicação e propagação do SARS-CoV-2 - vírus causador da COVID-19. Dessa forma, a busca por inibidores de proteases é uma estratégia promissora para o desenvolvimento de novos fármacos. Existe uma alta concentração das PLCPs em frutos comestíveis como o mamão e abacaxi, as quais desempenham um importante papel protetor contra patógenos. Nesse contexto foi observado que alguns fungos patogênicos biossintetizam compostos especializados que inibem as proteases presentes nos frutos, podendo infectá-los. Para ter acesso a essas substâncias, neste projeto se prevê a variação nas condições de cultivo e co-cultivo de fungos. Esta decisão é fundamentada em vários relatos da literatura sobre as variações do cultivo levarem à indução ou ativação de rotas biossintéticas silenciosas, permitindo assim a produção de novos metabólitos bioativos. Sendo assim, pretende-se bioprospectar substâncias inibidoras de cisteíno proteases a partir da quimiodiversidade de fungos patogênicos de frutos comestíveis com a mudança de condições de cultivo e co-cultivo. Serão utilizadas técnicas de desreplicação para seleção de extratos com potencial de ineditismo e uma série de técnicas para o isolamento e caracterização dos metabólitos, incluindo técnicas cromatográficas (HPLC), espectroscópicas (RMN) e espectrométricas (espectrometria de massas). Será avaliada a atividade inibitória da papaína e de outras cisteíno proteases de agentes parasitários e catepsinas humanas dos compostos isolados, bem como sua atividade em parasitas de DTNs e no SARS-CoV-2. Será feita, ainda, a bioprospecção de metabólitos com ação antifúngica sintetizados por fungos quando colocados em condição de co-cultivo entre diferentes espécies. (AU)