Disrupção da resistência tumoral através de terapia direcionada a depleção de células tronco tumorais em carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço

• Processo: 16/05710-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Pablo Agustin Vargas
• Beneficiário: Pablo Agustin Vargas
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alan Roger dos Santos Silva ; Cristiane Helena Squarize ; Fátima Solange Pasini ; Gilberto de Castro Junior ; Luan César da Silva ; Luiz Paulo Kowalski ; Manoela Domingues Martins ; Marcio Ajudarte Lopes ; Marco Antonio Trevizani Martins ; Rogerio Moraes Castilho ; Sebastião Silvério de Sousa Neto ; Vivian Petersen Wagner
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/13797-6 - Estratégias de quimioterapia direcionada para a eliminação das celulas-tronco tumorais em pacientes jovens com carcinoma espinocelular oral, BP.DR; 23/18088-3 - Ciência em tela: novos caminhos para o tratamento do câncer de boca, BP.JC; 19/06597-5 - Disrupção da resistência tumoral através de terapia direcionada a depleção de células tronco tumorais em Carcinomas Mucoepidermoides Salivares, BP.DR; 19/21898-1 - Disrupção da resistência tumoral através de terapia direcionada a depleção de células tronco tumorais em carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço, BP.PD; 19/14139-7 - Disrupção da resistência tumoral através de terapia direcionada a depleção de células tronco tumorais em carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço, BP.IC
• Assunto(s): Patologia bucal Neoplasias Carcinoma de células escamosas Neoplasias de cabeça e pescoço Células-tronco neoplásicas Antineoplásicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | carcinoma espinocleular | Célula tronco tumoral | resistência tumoral | terapia antineoplasica | Patologia Oral

Resumo

Os Carcinomas Espinocelulares de Cabeça e Pescoço (CECP) constituem um dos seis tumores malignos mais comuns no mundo. Dentre as diferentes modalidades terapêuticas para este tipo de Câncer, quimioterapia utilizada como terapia neo-adjuvante e adjuvante a radioterapia ou cirurgia tem mostrado benefícios na sobrevida. Porém, quando comparado a outros tipos de Câncer, como Leucemia Infantil e Doença de Hodgkin, a melhora do tratamento de CECP em estágio avançado com quimioterapia é modesta e a principal causa destas falhas está baseada na resistência tumoral aos quimioterápicos. Dentre os vários mecanismos de resistência a quimioterapia em CECP, nosso grupo vem demonstrando (i) o papel das modificações epigenéticas como a acetilação de histonas; (ii) a ativação da via de sinalização do NFkB e a (iii) presença de Células Tronco Tumorais (CTT). Nossos achados prévios demonstraram que a ativação da via de sinalização de resistência do NFkB está diretamente correlacionada com a desacetilação das histonas tumorais e ao acumúlo de CTTs. Subsequentemente nós descobrimos que a acetilação farmacológica das histonas induz a redução do número de CTTs. Como o perfil da acetilação de histonas é de extrema importância para a transcrição e ativação de genes envolvidos na manutenção de CTT e na ativação da via de sinalização do NFkB, nós propomos que o desenvolvimento de um novo regime terapêutico para os CECP usando drogas epigenéticas (epi-drugs) capazes de inibir a histona deacetilase (iHDAC) em combinação com o uso do inibidor seletivo de fosforilação do IkB± (NFkB super repressor). Nós antecipamos que a utilização desta nova proposta terapêutica deva resultar no rompimento da resistência tumoral à quimioterapia a base de platina. É importante salientar que a inibição da fosforilação do IkB± resulta na inibição seletiva do NFkB independentemente dos efeitos secundários observados durante a administração de outros inibidores como o Bortezomib e o Velcade (inibidores de proteossomos). A inibição seletiva de fosforilação do IkB± é alcançada através da administração de baixos níveis de Emetina, uma droga rotineiramente utilizada no tratamento de infecção por protozoário e notoriamente bem tolerada pelos pacientes. A nossa proposta é inovadora e aborda a inibição da resistência tumoral a quimioterapia e o melhor entendimento sobre o mecanismo de regulação das CTT. Este projeto envolve a cooperação entre a UNICAMP, a Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e a University of Michigan (UMICH). O projeto está dividido em 3 capítulos: (i) determinação da eficiência terapêutica dos inibidores de HDAC e do IkB± na depleção de CTT e sensibilização de linhagens celulares de CECP a Cisplatina (terapia de sensitização); (ii) determinação da eficiência terapêutica dos inibidores de HDAC e do IkB± em modelo de xenoenxertos utilizando fragmentos de CECP de língua provenientes de pacientes e implantados em camundongos Nude (Patient Derived Xenografts - PDX). Será avaliado o efeito clínico das terapias na redução dos tumores bem como, seu papel no controle da população de CTT e mapeamento do perfil epigenético dos CECP (ChIP-seq); (iii) avaliar as modificações genéticas e epigenéticas ocorridas in vivo após a utilização da terapia de sensibilização seguido pela administração de Cisplatina em CECP. Serão construídos arranjos em matriz de amostras teciduais (TMAs) com os tumores derivados dos PDX tratados com SAHA® e Emetina® para caracterizar a eficiência terapêutica e as modificações genéticas e epigenéticas nos tumores após os diferentes tratamentos. Em conjunto, o projeto proposto investigará eventos clínicos, celulares e moleculares desconhecidos que envolvem o controle de CTTs no contexto de CECP e os mecanismos epigenéticos relacionados a resposta tumoral frente a combinação de drogas antitumorais. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SILVA, LUAN CESAR; BORGATO, GABRIELL BONIFACIO; WAGNER, VIVIAN PETERSEN; MARTINS, MANOELA DOMINGUES; SANTOS-SILVA, ALAN ROGER; DE CASTRO JR, GILBERTO; KOWALSKI, LUIZ PAULO; SQUARIZE, CRISTIANE HELENA; VARGAS, PABLO AGUSTIN; CASTILHO, ROGERIO MORAES. Repurposing NF kappa B and HDAC inhibitors to individually target cancer stem cells and non-cancer stem cells from mucoepidermoid carcinomas. AMERICAN JOURNAL OF CANCER RESEARCH, v. 13, n. 4, p. 13-pg., 2023-01-01. (19/06597-5, 16/05710-4)

WAGNER, VIVIAN PETERSEN; FERRAROTTO, RENATA; VARGAS, PABLO AGUSTIN; MARTINS, MANOELA DOMINGUES; BINGLE, COLIN D.; BINGLE, LYNNE. Drug-based therapy for advanced adenoid cystic carcinoma: Current landscape and challenges based on an overview of registered clinical trials. CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY, v. 181, p. 12-pg., 2023-01-01. (16/05710-4)

SILVA, LUAN CESAR; BORGATO, GABRIELL BONIFACIO; WAGNER, VIVIAN PETERSEN; MARTINS, MANOELA DOMINGUES; ROCHA, GUILHERME ZWEIG; LOPES, MARCIO AJUDARTE; SANTOS-SILVA, ALAN ROGER; DE CASTRO JUNIOR, GILBERTO; KOWALSKI, LUIZ PAULO; NOR, JACQUES E.; et al. Cephaeline is an inductor of histone H3 acetylation and inhibitor of mucoepidermoid carcinoma cancer stem cells. JOURNAL OF ORAL PATHOLOGY & MEDICINE, OCT 2021. (19/06597-5, 16/05710-4, 16/21785-4)