Sinalização pela quinase de adesão focal em miócitos cardíacos: novas interações proteicas e funções celulares

• Processo: 18/07383-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de maio de 2019 - 31 de outubro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Aline Mara dos Santos
• Beneficiário: Aline Mara dos Santos
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Fisiopatologia Doenças cardiovasculares Miócitos cardíacos Sobrevivência celular Dano ao DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cardiomiócitos | danos no DNA | estresse genotóxico | Quinase de Adesão Focal | Sobrevivência celular | Fisiopatologia Cardiovascular

Resumo

As cardiopatias mais prevalentes provocam aumento da massa (hipertrofia) e modificação da forma e dimensão das câmaras cardíacas (remodelamento). Apesar de representarem processos adaptativos fundamentais, a hipertrofia e remodelamento decorrentes de estímulos patológicos são acompanhados por acúmulo acentuado de danos no DNA, degeneração e morte de miócitos cardíacos e fibrose intersticial. Estas alterações estruturais provocam disfunção da contratilidade do miocárdio, o que repercute clinicamente em insuficiência cardíaca, condição grave responsável por parte significativa das elevadas morbidade e mortalidade das doenças cardiovasculares. Estudos com foco na sinalização em resposta a diversos estímulos patológicos vêm demonstrando a importância crítica da rede de sinalização regulada pela quinase de adesão focal (FAK) para o controle da proliferação, hipertrofia e sobrevivência das células cardíacas, o que impacta diretamente na estrutura e função do coração. No entanto, os alvos regulados por FAK durante esses processos biológicos permanecem pouco explorados. A presente proposta representa um ponto de partida para o estabelecimento de uma nova linha de pesquisa que visa o estudo dos mecanismos moleculares pelos quais FAK atua em condições de estresse nas células cardíacas. Resultados preliminares de Co-Imunoprecipitação do domínio FERM da FAK em células HEK293T indicam que esta quinase pode ser um regulador de alvos inéditos, incluindo proteínas que atuam na resposta ao dano no DNA, como PARP1, DNA-PK1, MRE11A, XRCC5, entre outras. Neste projeto será investigado se FAK interage com esses alvos e regula a resposta ao dano no DNA em miócitos cardíacos H9C2. A regulação desses alvos será investigada por uma combinação de técnicas sofisticadas, as quais irão prover um conjunto de dados funcionais e estruturais que permitirão o estabelecimento dos mecanismos moleculares pelos quais FAK pode regular a sobrevivência celular mediante estresse genotóxico. Os achados desse trabalho certamente contribuirão para uma melhor compreensão dos mecanismos que culminam na falência cardíaca por estresse genotóxico e abrirão perspectivas para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para doenças que acometem o coração. (AU)