Administração de veneno de aranha prejudica o crescimento de glioblastoma e modula a resposta imune em modelo pré-clínico.

• Processo: 20/04689-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Catarina Raposo Dias Carneiro
• Beneficiário: Catarina Raposo Dias Carneiro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/04194-0 - Identificação de novas moléculas com efeito quimioterápico em glioma humano e caracterização do seu mecanismo de ação, AP.JP
• Assunto(s): Macrophage
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: - mice | Arthropod venom | Gb | Macrophage | Pet-Ct | Rag- | Xenogeneic tumor | Farmacologia do câncer

Resumo

Moléculas de venenos animais são candidatos promissores para o desenvolvimento de novas drogas. Estudos prévios in vitro demonstraram que o veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PnV) é uma fonte potencial de componentes antineoplásicos com atividade em linhagens celulares de glioblastoma (GB). No presente trabalho, os efeitos do PnV no desenvolvimento do tumor foi estabelecido in vivo usando modelo xenogênico. Células de GB humano (NG97, a linhagem mais responsiva no estudo anterior) foram inoculadas (s.c.) no dorso de camundongos RAG-/-. PnV (100 µg/Kg) foi administrado a cada 48 h (i.p.) por 14 dias e vários parâmetros foram avaliados: o crescimento e metabolismo do tumor (por microPET/CT), usando 18F-FDG), volume e peso do tumor, histopatológico, análise de sangue, percentual e perfil de macrófagos, neutrófilos e células NK isoladas do baço (pro citometria de fluxo) e a presença de macrófagos (Iba-1 positivos) dentro e ao redor do tumor. O efeito do veneno foi também avaliado em macrófagos in vitro. Os tumores de animais tratados com PnV foram menores e não captaram quantidades detectáveis de 18F-FDG, comparados ao controle (não tratado). O tumor dos animais tratados com PnV foi necrótico, e as características típicas de GB estavam ausentes. Uma vez que em quimioterapias clássicas é observada uma diminuição da resposta imune, metotrexato (MTX) foi usado apenas para comparar os efeitos do PnV nas células imunes inatas com uma droga antineoplásica altamente imunossupressora. O veneno aumentou monócitos, neutrófilos e células NK e esses efeitos foram opostos aqueles observados nos animais tratados com MTX. PnV aumentou o número de macrófagos no tumor, enquanto não aumentou no baço, sugerindo que macrófagos ativados pelo PnV foram levados preferencialmente ao tumor. Macrófagos foram ativados in vitro pelo veneno, tornando-se mais fagocíticos. Esses resultados confirmam que essas células são alvo de componentes do PnV. Macrófagos do baço e in vitro, ativados pelo PnV, foram diferentes do perfil M1, uma vez que não produziram citocinas pro- nem anti-inflamatórias. Estudos em andamento estão selecionando moléculas do veneno com efeitos antitumoral e imunomodulador e tentando entender melhor seus mecanismos. A identificação, otimização e síntese de drogas antineoplásicas a partir de moléculas do PnV podem levar a novas quimioterapias multialvo. (AU)