MicroRNA-1252-p associado com vesículas extracelulares aumenta a sensibilidade de bortezomibe em células de mieloma múltiplo por alvejar heparanase

• Processo: 21/00139-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Aparecida da Silva Pinhal
• Beneficiário: Maria Aparecida da Silva Pinhal
• Instituição Sede: Centro Universitário Saúde ABC. Fundação do ABC. Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): Heparanase MicroRNAs Mieloma múltiplo Matriz extracelular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bortezomibe | heparanase | Mecanismos de Resistência Câncer | microRNA | mieloma múltiplo | Vesícula extracelular | Matriz Extracelular

Resumo

Introdução: O mieloma múltiplo (MM) continua sendo uma doença incurável e a sobrevida do paciente requer melhor compreensão dos aspectos moleculares desta neoplasia. A heparanase (HPSE) é altamente expressa em células agressivas de MM envolvidas com o crescimento tumoral, metástase e resistência ao bortezomibe (BTZ). Assim, o direcionamento de HPSE parece ser uma abordagem promissora para o tratamento de MM, sendo que microRNAs (miRNAs) surgiram como potenciais reguladores da expressão de HPSE. Portanto, o uso de vesículas extracelulares (EVs) pode permitir a entrega eficiente de miRNAs terapêuticos. Métodos: usamos algoritmos de predição para identificar potenciais miRNAs que regulam negativamente a expressão de HPSE. RT-PCR quantitativo foi realizado para avaliar a expressão de miRNAs e HPSE em linhagens de MM (U266 e RPMI-8226). Mímicos sintéticos de miRNA foram transfectados por eletroporação em células de MM para entender a contribuição do miRNA na expressão de HPSE, perfil de glicosaminoglicanos (GAGs), proliferação celular e morte celular induzida por BTZ. EVs derivadas de células HEK293T foram manipuladas com miRNAs para avaliar seu potencial terapêutico combinado com BTZ. Resultados: Foi observada associação direta entre a sensibilidade ao BTZ, HPSE e expressão do miR-1252-5p. Além disso, a superexpressão de miR-1252-5p reduziu significativamente a expressão de HPSE e a atividade enzimática de HPSE em células de MM. O nível mais alto de miR-1252-5p foi correlacionado com redução da viabilidade celular e maior sensibilidade ao BTZ. Além disso, as EVs contendo miR-1252-5p aumentaram a sensibilidade das células de MM ao tratamento com BTZ. Conclusão: Estes resultados mostraram que miR-1252-5p pode regular negativamente HPSE em MM, indicando o uso de EVs carregando miR-1252-5p como potencial nova abordagem de sensibilização de células de MM ao BTZ. (AU)