Screening virtual e avaliação in vitro e in vivo dos receptores nicotínicos como alvo terapêutico para SARS-CoV-2: enfoque na interação com a ECA2.

• Processo: 20/13480-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de abril de 2021 - 30 de junho de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Carla Máximo Prado
• Beneficiário: Carla Máximo Prado
• Instituição Sede: Instituto de Saúde e Sociedade (ISS). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Baixada Santista. Santos , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Ana Cristina Breithaupt Faloppa ; Ayman K. Hamouda ; Clarice Rosa Olivo ; Daniela Goncales Galasse Rando ; Iolanda de Fátima Lopes Calvo Tibério ; Marco Antonio Maximo Prado ; Roberta Sessa Stilhano Yamaguchi ; Rodrigo Portes Ureshino ; Vania Ferreira Prado ; Wothan Tavares de Lima
• Assunto(s): Pneumonia Infecções por Coronavirus COVID-19 SARS-CoV-2 Pandemias Lesão pulmonar Glicoproteína da espícula de Coronavirus Enzima conversora da angiotensina 2 Alvo terapêutico Receptores de acetilcolina Técnicas in vitro
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Eca2 | Farmacóforo | inflamação pulmonar | nAChRs | SARS-CoV-2 e COVID-19 | Screening virtual | Biologia Respiratória

Resumo

O SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) é o vírus causador da COVID-19 (Coronavirus disease 2019), decretada como pandemia em março/2020, que na sua forma grave leva a morte devido a lesão pulmonar aguda (LPA), hipoxemia refratária e presença de microtrombos. A entrada do vírus na célula ocorre após a ligação da proteína Spike à ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2). Não há vacinas e tratamento especifico até o momento, o número de mortos pela COVID-19 ainda é alto e uma segunda onda começa a ocorrer em diversos países. Os receptores nicotínicos da acetilcolina (nAChRs) surgem como um potencial alvo terapêutico. Nossa hipótese é que os nACRs podem participar não somente da capacidade de invasão viral, uma vez que ele pode ter relação com a expressão de ECA2, mas também com a modulação do processo inflamatório. O objetivo deste projeto é elucidar se os nAChRs podem estar envolvidos na COVID-19 e buscar fármacos já disponíveis com potencial modulatório nestes receptores. Será utilizado um modelo in vitro de infecção com SARS-CoV-2 em células do epitélio pulmonar (BEAS e A549) com e sem superexpressão de ECA2. In vivo, animais com deficiência colinérgica serão submetidos à instilação com LPS (pulmonar) ou a isquemia e reperfusão intestinal (extrapulmonar) para mimetizar a tempestade de citocinas e a LPA, e será avaliado o papel destes receptores e sua relação com a ECA2 no controle da resposta inflamatória. Paralelo a isso, por screening virtual, serão identificados fármacos com potencial de modulação destes receptores que poderão ser, posteriormente, testados nestes modelos. Espera-se elucidar se os nAChRs podem ser um alvo terapêutico para a COVID-19 e apontar fármacos já disponíveis e aprovados para imediata utilização. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PINHEIRO, NATHALIA M.; BANZATO, ROSANA; TIBERIO, IOLANDA; PRADO, MARCO A. M.; PRADO, VANIA F.; HAMOUDA, AYMAN K.; PRADO, CARLA M.. Acute Lung Injury in Cholinergic-Deficient Mice Supports Anti-Inflammatory Role of alpha 7 Nicotinic Acetylcholine Receptor. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 14, JUL 2021. (18/15738-9, 20/13480-4, 19/15665-4)