Potenciais efeitos dos fármacos antilipêmicos no intestino: associação dos achados proteômicos, moleculares e funcionais com a melhora da hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia na obesidade

• Processo: 19/05086-7
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de março de 2022 - 29 de fevereiro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Francemilson Goulart da Silva
• Beneficiário: Francemilson Goulart da Silva
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Marilia Cerqueira Leite Seelaender ; Paula Bargi de Souza ; Rafael Simone Saia ; Thiago Verano Braga
• Assunto(s): Obesidade Hipercolesterolemia Hipolipemiantes Metabolismo dos lipídeos Sistema digestório Enterócitos Proteômica

Resumo

O tratamento da dislipidemia previne doenças cardiovasculares e é feito com fármacos que diminuem os níveis séricos do colesterol total (CT) e dos triacilgliceróis (TAG), tais como os fibratos (FF) e a ezetimiba (EZ). No intestino, o FF, agonista do receptor ativado por proliferadores do peroxissoma tipo alfa (PPAR-a), aumenta a oxidação lipídica, enquanto a EZ inibe a captação intestinal do colesterol. Contudo, essas ações não esclarecem se a absorção dos lipídios está diminuída após tratamento com FF e EZ, o que impactaria diretamente a lipemia. Nossa hipótese é que FF e EZ promovem alterações fenotípicas e funcionais nos enterócitos, diminuindo o metabolismo e o conteúdo do CT e do TAG secretado na linfa e, consequentemente, melhorando o quadro de dislipidemia. Para testar nossa hipótese, camundongos selvagens da linhagem C57BL/6 serão alimentados com dieta normal ou HFD durante 9 semanas e, após, tratados com FF e EZ por 15 dias. Em seguida, os animais serão eutanasiados e o jejuno removido para análise: a) das alterações estruturais por microscopia eletrônica; b) da permeabilidade paracelular; c) da secreção do CT e TAG marcados com radioisótopos; d) e da proteômica e fosfoproteômica. O sangue será utilizado para dosagem dos lipídios (CT, TAG, LDL-C, HDL-C). Experimentos serão conduzidos com camundongos TLR4 KO para avaliar a via de sinalização ativada pela HFD e o impacto do FF e EZ nesta sinalização. Com base nos resultados será possível correlacionar os achados morfofuncionais e da proteômica no jejuno com a melhora da dislipidemia, e, dessa forma, descrever um mecanismo de ação robusto para o FF e EZ assim como identificar seus alvos no intestino, o que contribuirá com o avanço nas pesquisas na área da fisiologia e farmacologia da dislipidemia. (AU)