A quimiossensibilização induzida por metformina à cisplatina depende do status de P53 e é inibida pela superexpressão de Jarid1b em células de câncer de pulmão de células não pequenas

• Processo: 21/10681-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Tharcisio Citrangulo Tortelli Junior
• Beneficiário: Tharcisio Citrangulo Tortelli Junior
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/26580-9 - Terapia gênica do câncer: alinhamento estratégico para estudos translacionais, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares Cisplatino Metformina p53 Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Pulmão | cisplatina | Jarid1b | Metformina | p53 | Oncologia

Resumo

A metformina foi testada como uma terapia anticâncer com potencial para melhorar a quimioterapia convencional. No entanto, em alguns casos, a metformina não consegue sensibilizar os tumores à quimioterapia. Aqui testamos se a presença de P53 pode predizer a atividade da metformina como um adjuvante para a terapia à base de cisplatina no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). As linhagens celulares A549, HCC 827 (TP53 WT), H1299 e H358 (TP53 nulo) foram utilizadas neste estudo. As células A549 foram pré-tratadas com uma dose subletal de cisplatina para induzir quimiorresistência. Os efeitos da metformina foram testados in vitro e in vivo e relacionados à capacidade das células de acumular Jarid1b, uma histona desmetilase envolvida na resistência à cisplatina em diferentes tipos de câncer. A metformina sensibilizou as células A549 e HCC 827 (mas não as células H1299 e H358) à cisplatina de uma maneira dependente de P53, alterando sua localização subcelular para a mitocôndria. O tratamento com uma dose subletal de cisplatina aumentou a expressão de Jarid1b, mas regulou negativamente os níveis de P53, protegendo as células A549Res da quimiossensibilização induzida por metformina à cisplatina e favoreceu um fenótipo glicolítico. O tratamento com FL3, uma flavaglina sintética, sensibilizou as células A549Res à cisplatina. Em conclusão, a metformina pode ser potencialmente usada como um adjuvante para a terapia à base de cisplatina em células NSCLC se P53 selvagem estiver presente. (AU)