VDAC1 regula a perda neuronal após injúria por trauma na retina por via independente de mitocôndria

• Processo: 22/03766-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandre Hiroaki Kihara
• Beneficiário: Alexandre Hiroaki Kihara
• Instituição Sede: Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/17892-8 - Degeneração e desenvolvimento do sistema nervoso: o papel de processos epigenéticos, AP.R
• Assunto(s): Apoptose Estresse oxidativo Degeneração neural
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | Estresse oxidativo | Neurodegeneração | neurodegeneração

Resumo

O canal aniônico dependente de voltagem 1 (VDAC1) foi descrito pela primeira vez como uma porina mitocondrial que medeia o fluxo de metabólitos e íons, integrando assim os sinais de sobrevivência e morte celular. No sistema nervoso, os papéis funcionais do VDAC1 permanecem pouco compreendidos. Aqui, a retina de rato foi empregada para estudar VDAC1. Primeiro, observou-se que mesmo mudanças sutis nos níveis de VDAC1 afetam a sobrevivência neuronal, induzindo alterações graves na morfologia da retina. Em seguida, examinamos a regulação do VDAC1 após lesão traumática da retina. Após o trauma mecânico, a SOD1 transloca em direção ao núcleo, insuficiente para conter as consequências do estresse oxidativo, determinado pela avaliação da carbonilação da proteína. Usando modelos in vitro de estresse oxidativo e lesão mecânica em culturas de células primárias da retina, foi possível determinar que a inibição da oligomerização de VDAC1 pelo ácido 4'-diisotiociano-2,2'-dissulfônico estilbeno (DIDS) resgata a viabilidade celular, impactando a célula microglial ativação. Em seguida, focamos na regulação do VDAC1 após lesão mecânica da retina. O VDAC1 foi prontamente regulado 2 horas após a lesão na membrana plasmática e no retículo endoplasmático, em vez de nas mitocôndrias, e os multímeros de VDAC1 foram montados após a lesão. A aplicação intraocular de DIDS diminuiu a apoptose e preveniu a polarização microglial, o que confirmou as observações in vitro. Considerando o papel da microglia na neuroinflamação, a avaliação multiplex de citocinas mostrou que a aplicação de DIDS desorganizou a resposta inflamatória 2 horas após a lesão, correspondendo à rápida regulação do VDAC1. Tomados em conjunto, os dados revelaram que a regulação fina de VDAC1 influencia a sobrevivência neuronal e a inibição farmacológica após lesão por trauma tem efeitos neuroprotetores. Essa proteção pode ser atribuída aos efeitos no acúmulo anormal de VDAC1 na membrana plasmática, controlando assim a ativação das células microgliais. Concluímos que VDAC1 é um alvo terapêutico putativo em distúrbios neuronais, uma vez que integra sinalização celular de morte e sobrevivência. (AU)