O antioxidante N-acetil-L-cisteína restaura os déficits comportamentais em um modelo do neurodesenvolvimento de esquizofrenia através de um mecanismo que involve óxido nítrico

• Processo: 22/06835-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Cristiane Otero Reis Salum
• Beneficiário: Cristiane Otero Reis Salum
• Instituição Sede: Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): Neuroinflamação Óxido nítrico Estresse oxidativo Neurofarmacologia Esquizofrenia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: MAM Model | N-acetyl-cysteine | neuroinflammation | nitric oxide | Oxidative stress | Schizophrenia | Neurofarmacologia

Resumo

A interrupção do neurodesenvolvimento é uma hipótese para o surgimento da esquizofrenia. Algumas evidências apoiam a hipótese de que um desequilíbrio redox poderia explicar as deficiências de desenvolvimento associadas à esquizofrenia. Além disso, há um déficit de glutationa (GSH), principal antioxidante, nesse distúrbio. A injeção de acetato de metilazoximetanol (MAM) no 17º dia de gestação em ratas Wistar recapitula a hipótese do neurodesenvolvimento e estresse oxidativo da esquizofrenia. A prole de ratos expostos ao tratamento com MAM apresenta no início da idade adulta déficits comportamentais e neuroquímicos consistentes com os observados na esquizofrenia. O presente estudo investigou se o tratamento agudo e crônico (250mg/kg) durante a vida adulta com N-acetilcisteína (NAC), um precursor da GSH, pode reverter os déficits comportamentais (hiperlocomoção, inibição pré-pulso (PPI) e interação social (SI) ) em ratos MAM e se os efeitos crônicos do NAC pudessem ser cancelados pela L-arginina (250mg/kg, i.p, por 5 dias), precursor do óxido nítrico. Análises de marcadores envolvidos na resposta inflamatória, como astrócitos (proteína do ácido fibrilar glial, GFAP) e micróglia (molécula adaptadora de ligação 1, Iba1), e parvalbumina (PV) positivo GABAérgico, foram realizadas no córtex pré-frontal (PFC, córtex orbital medial MO) e córtex pré-límbico (PrL)) e hipocampo dorsal e ventral (CA1, CA2, CA3 e giro denteado (DG)) em ratos sob tratamento crônico com NAC. Ratos MAM apresentaram diminuição do tempo de SI e aumento da locomoção, e tanto o tratamento agudo quanto o crônico com NAC foram capazes de recuperar esses déficits comportamentais. A L-arginina bloqueou os efeitos comportamentais do NAC. Ratos MAM apresentaram aumentos na densidade de GFAP no PFC e Iba1 no PFC e CA1. NAC aumentou a densidade de células Iba1 no PFC e de células PV em MO e CA1 do hipocampo ventral. Os resultados indicam que a NAC recuperou os déficits de comportamento observados em ratos MAM através de um mecanismo envolvendo o óxido nítrico. Nossos dados sugerem um processo inflamatório em curso em animais MAM e suportam um potencial efeito antipsicótico do NAC. (AU)