O bloqueio de checkpoint imunológico via PD-L1 potencializa a ação de linfócitos T contendo receptor quimérico de antígeno anti-anidrase carbônica IX baseados em CD28 superiormente aos baseados em 4-1BB.

• Processo: 22/10277-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Eloah Rabello Suarez
• Beneficiário: Eloah Rabello Suarez
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adoptive T cell therapy | Car T | co-stimulatory domains | hypoxic tumors | mmune checkpoint blockade | renal cell cancer | Terapia CAR T

Resumo

A regressão completa do carcinoma renal de células claras (ccRCC) obtido de maneira pré-clinica com linfócitos T (LT) expressando o receptor quimérico de antígeno (CAR) anti-anidrase carbônica IX (CAIX) clone G36 em doses equivalentes a E108 células T CAR/Kg renovou o potencial deste alvo para o tratamento do ccRCC e outros tumores em hipóxia. O bloqueio do checkpoint imunológico (ICB) trouxe respostas clínicas duráveis no ccRCC avançado e em outros tumores. Neste artigo testamos os LT CAR anti-CAIX baseados nos domínios co-estimulatório CD8±/4-1BB em comparação com CD28, capazes de liberar anticorpos anti ligante de morte celular programada -1 (PD-L1) IgG4 para tratamento de ccRCC humano in vitro e em modelo ortotópico em camundongos NSG. Usando uma dose de E107 células CAR PBMCS/kg, os LT CAR anti-CAIX CD28 que secretam anti-PD-L1 IgG4 diminuem de maneira substancial o volume e o peso do tumor, evitando a ocorrência de metástase. Esta superioridade antitumoral dos LT CAR Anti-CAIX CD28 em comparação com 4-1BB ocorreu somente após bloqueio de checkpoint imunológico via PD-L1. Além disso, o estado de exaustão dos LT CD4 periféricos, além dos CD8, foi fundamental para determinar a eficiência dos LT CAR. A falta de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade observada após a administração de 107 LT CAR PMBCs/kg servirá como base para nortear a realização de ensaios clínicos utilizando anti-CAIX CD28 CAR PBMCs que liberam anticorpos anti-PD-L1 ou LT anti-CAIX 4-1BB CAR, oferecendo novas e empolgantes perspectivas para o tratamento de ccRCC refratários e tumores hipóxicos. (AU)