Envolvimento de neurônios kisspeptinérgicos hipotalâmicos em disfunções reprodutivas devido a alterações do eixo GHIGF-1

• Processo: 22/11262-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Pesquisador responsável: Renata Frazão
• Beneficiário: Renata Frazão
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Jones Bernardes Graceli
• Assunto(s): Neuroendocrinologia Hormônio do crescimento Kisspeptinas Fertilidade Metabolismo Puberdade Reprodução
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fertilidade | hormônio do crescimento | Kisspeptinas | metabolismo | Puberdade | Reprodução | Neuroendocrinologia

Resumo

As kisspeptinas são consideradas os principais neuromoduladores da atividade neurônios que sintetizam o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Os neurônios que expressam o gene Kiss1 estão localizados nos núcleos anteroventral periventricular e núcleo periventricular anterior (AVPV/PeN) e núcleo arqueado do hipotálamo (ARH). Os neurônios kisspeptinérgicos hipotalâmicos secretam as kisspeptinas, expressam o receptor de estrógeno alpha e se projetam para os neurônios GnRH provendo a esses neurônios a retroalimentação negativa e positiva para que o ciclo estral/menstrual ocorra. Neurônios que expressam o gene Kiss1 do ARH são responsáveis pela modulação negativa dos estrógenos circulantes durante a maior parte do ciclo estral/menstrual, além de serem considerados os responsáveis pelo padrão rítmico, pulsátil, da secreção do GnRH. Por outro lado, neurônios kisspeptinérgicos do AVPV/PeN são responsáveis pela modulação positiva dos estrógenos, para que o pico de secreção de GnRH, e consequentemente das gonadotrofinas, ocorra, sendo fator essencial para indução da ovulação. Diversos grupos de pesquisa buscam o entendimento sobre quais fatores (como hormônios) podem afetar a atividade de neurônios kisspeptinérgicos e, portanto, do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas (HPG). Animais experimentais, ou mesmo humanos, que apresentam deficiência na secreção do hormônio do crescimento (GH), ou um quadro de resistência a este hormônio, apresentam atraso significativo da maturação sexual e infertilidade. Por outro lado, a administração de GH exógeno antecipa a puberdade, e pode aumentar o índice de gravidez em tratamentos de fertilização in vitro. Sugerindo, portanto, que uma das funções deste hormônio se relaciona a modulação de funções reprodutivas. De fato, nosso grupo de pesquisa demonstrou que neurônios kisspeptinérgicos do AVPV/PeN são diretamente responsivos ao GH. Além disso, demonstramos que a sinalização deste hormônio em neurônios kisspeptinérgicos durante a puberdade modula a expressão de genes essenciais para o eixo HPG, como o próprio gene Kiss1, além do gene Gnrh1. Considerando que os neurônios kisspeptinérgicos do AVPV/PeN são responsivos ao GH, nossa hipótese atual prevê que alterações da secreção e/ou sinalização do GH durante o desenvolvimento são suficientes para modular a atividade de neurônios kisspeptinérgicos e, consequentemente, induzir déficits reprodutivos. Além disso, é importante considerar que o GH pode prover sinalização indireta a diversos grupamentos celulares, visto que, este hormônio induz a síntese do fator de crescimento semelhante à insulina do tipo 1 (IGF-1). No entanto, é fato desconhecido se os neurônios kisspeptinérgicos hipotalâmicos são alvo do IGF-1. No presente estudo utilizaremos estratégias neuroanatômicas, eletrofisiológicas e animais geneticamente modificados para avaliar se déficits reprodutivos associados a alterações na secreção e/ou sinalização do eixo GH-IGF-1 ocorrem devido ao comprometimento da atividade de neurônios kisspeptinérgicos. Caso a atividade de neurônios kisspeptinérgicos seja suprimida ou alterada em decorrência de alterações da sinalização do eixo GH-IGF-1 testaremos se o tratamento com as kisspeptinas, antagonista ou agonista do receptor Kiss1r, que possuem grande potencial terapêutico no tratamento de disfunções reprodutivas, induzem melhora das funções reprodutivas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TAVARES, MARIANA R.; DOS SANTOS, WILLIAN O.; AMARAL, ANDRESSA G.; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; ALVES, GUILHERME A.; FRAZAO, RENATA; DOS SANTOS, JESSICA D. M.; CRUZ, ALESSANDRA G.; CAMPOREZ, JOAO PAULO; et al. Growth hormone receptor in VGLUT2 or Sim1 cells regulates glycemia and insulin sensitivity. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 121, n. 52, p. 11-pg., 2024-12-24. (20/10102-9, 21/08792-0, 18/04956-5, 22/11262-5, 20/01318-8)

GUSMAO, DANIELA O.; DE SOUSA, MARIA E.; DE SOUSA, LIGIA M. M.; SILVA, JOSIANE N.; FRAZAO, RENATA; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; DONATO JR, JOSE. GH-Releasing Hormone Neurons Regulate the Hypothalamic-Pituitary-Somatotropic Axis via Short-Loop Negative Feedback. Endocrinology, v. 166, n. 5, p. 14-pg., 2025-05-01. (20/01318-8, 21/11551-4, 22/11262-5, 21/03316-5, 23/11833-5)