Expressão de proteínas reguladoras do ciclo celular e fatores de transcrição da pró-opiomelanocortina na doença de Cushing - uma análise baseada em mutações somáticas

• Processo: 23/01793-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Marcio Carlos Machado
• Beneficiário: Marcio Carlos Machado
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Ericka Barbosa Trarbach
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adenomas corticotróficos | doença de Cushing | Mutações somáticas na doença de Cushing | Endocrinologia e Metabologia

Resumo

A doença de Cushing (DC) é definida pela secreção autônoma de ACTH por um adenoma hipofisário levando à produção excessiva de cortisol pelas adrenais. Uma característica importante dessa doença é a resistência ao feedback negativo do cortisol sobre a produção de ACTH, o que perpetua o hipercortisolismo. Recentemente avanços importantes foram feitos no sentido de elucidar os mecanismos moleculares da tumorigênese da DC. Em 2015, foi identificado pela primeira vez uma mutação somática ativadora no gene USP8 como causadora da DC. Outros estudos identificaram também mutações causadoras da DC nos genes BRAF, USP48, GNAS1, TP53, PIK3CA e possivelmente CABLES1. Foi demonstrado que algumas dessas mutações levam a maior expressão do gene POMC, que codifica o precursor do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).Quanto a mutações germinativas, são conhecidas já há algum tempo mutações nos genes MEN1, RET, CDKN1B, AIP e PRKAR1A, que estão associadas respectivamente a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1), neoplasia endócrina múltipla tipo 2, neoplasia endócrina múltipla tipo 4 (MEN4), FIPA (adenoma de hipófise familial isolado) e complexo de Carney, todas condições associadas à DC embora em uma frequência muito baixa. Têm sido estudadas também diferenças do ponto de vista molecular entre corticotrofinomas com mutação no gene USP8 e tumores causadores da DC sem alterações nesse gene. Foram observadas diferenças na expressão das proteínas PKA-C±, HDAC, HSP90, p27, ciclina E e CABLES1 e na fosforilação da proteína CREB entre tumores USP8 mutado e USP8 wild type. É possível, portanto, que existam diferenças fenotípicas e na expressão de proteínas em corticotrofinomas conforme a mutação somática ou germinativa causadora da DC e que o estudo mais detalhado dessas diferenças pode levar à identificação de novos alvos terapêuticos.O presente estudo tem por objetivo avaliar a expressão de proteínas relacionadas à expressão do gene POMC e secreção de ACTH e de proteínas relacionadas à progressão do ciclo celular em tumores corticotróficos conforme a mutação somática causadora da DC detectada. Todos os métodos empregados no estudo estão implementados na nossa instituição. (AU)