Tratamento de células de glioblastomas humanos quimioresistentes com aptameros de dna para o desenvolvimento de novas terapias adjuvantes

• Processo: 23/17147-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Acordo de Cooperação: CONFAP - Conselho Nacional das Fundações Estaduais de Amparo à Pesquisa
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Alexander Henning Ulrich
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre Moraes Pinheiro ; Claudiana Lameu ; Elaine Christine de Magalhaes Cabral Albuquerque ; Ravena Pereira do Nascimento
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/00963-0 - Modulação Epigenética de Glioblastomas Quimiorresistentes por Aptâmeros de DNA, BP.IC
• Assunto(s): Encapsulação Nanopartículas Proliferação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aptâmeros de DNA | Encapsulacao | Gliobastoma quimioresistente | Nanopartículas | plates de tecido tumoral de pacientes | proliferação | Nanotecnologia e oncologia

Resumo

Glioblastoma multiforme (GBM) é a neoplasia maigna primárial mais comum e agressiva do SNC. Os pacientes, mesmo com um padrão agressivo de tratamento, têm uma sobrevida média de 15 meses e uma sobrevida em 5 anos inferior a 5%. Atualmente existem mais de 150 quimioterápicos contra o câncer aprovados no mundo, no entanto, apenas três são aprovados para o tratamento de pacientes com GBM. Portanto, é fundamental que novas abordagens terapêuticas sejam desenvolvidas para melhorar o resultado clínico e sobrevida de pacientes com GBM. Diversas evidências têm sustentado que a progressão do GBM é impulsionada por uma população intratumoral de células-tronco tumorais. A este respeito, as células-tronco tumorais de glioblastoma (GSC) representam um alvo promissor para intervenção terapêutica. Aptâmeros são oligonucleotídeos selecionados a partir de uma biblioteca combinatória capazes de se ligar seletivamente a epítopos proteicos, de maneira semelhante aos já conhecidos anticorpos monoclonais. Os aptâmeros possuem um potencial promissor em aplicações diagnósticas e terapêuticas, devido a sua alta especificidade, baixo peso molecular, baixa imunogenicidade e facilidade de produção/manipulação, competindo com anticorpos monoclonais. O grupo do Prof. Dr. Henning Ulrich, Dept. de Bioquímica da USP, caracterizou dois aptâmeros de DNA, denominados Apt9 e Apt17, que se ligam com alta especificidade a GSCs e são internalizados por elas, indicando a potencial aplicação como moléculas transportadoras tendo como alvo as células-tronco tumorais que são altamente capazes de sobreviver às condições adversas. Por outro lado, o grupo Laboratório de Neuroquímica e Biologia Celular (LabNq) da UFBA, liderado por Silvia L. Costa tem larga experiência em estudos relacionados à fisiologia de GBM e do nicho tumoral e, em caracterizar novos agentes terapêuticos e sua relação com quimiorresistência e imunomodulação. O paradigma atual da biologia do câncer indica a estreita relação entre evasão imunológica e inflamação para a composição e o desenvolvimento do microambiente tumoral. Ainda não está claro como o câncer molda as células imunes para que tenham atividade pró-tumoral, mas sabe-se que elas possuem um perfil molecular exclusivo que muda de acordo com o grau do GBM. Espera-se neste trabalho caracterizar os efeitos e os mecanismos de ação dos aptâmeros de DNA nanoestruturados ligados à TMZ ou o flavonoide rutina com afinidade por GSCs vista do desenvolvimento de novas terapias adjuvantes para o GBM humano quimiorresistente. Serão objetivos específicos: i. Caracterizar os efeitos imunomodulador e anti-tumoral de aptâmeros de DNA nanoestruturados combinado a TMZ contra GSC sobre a viabilidade, proliferação e tumorigenicidade de células de GBM humanas altamente proliferativas (linhagens já estabelecidas) e em modelos pré-clínicos de tumores cerebrais, avaliando a progressão tumoral e o processo inflamatório; ii. Caracterizar vias de sinalização e controle de expressão de genes relacionados a quimiorresistência a exemplo de receptores de hidrocarbonetos arílicos de aptâmeros mais eficientes nos efeitos antitumorais; Propomos que iii. Validar dos efeitos de aptâmeros ligados a TMZ e rutina estabelecidos com seleção contra linhagens tumorais em células de explantes de tecido tumoral de pacientes estabelecidas em Biobanco do LabNq. O projeto será desenvolvido principalmente por pesquisadores, pós-doutorandos e alunos de pós-graduação e graduação que integram o grupo LabNq (ICS/UFBA) e os grupos de Henning Ulrich e da Claudiana Lameu (IQ/USP). A equipe é multidisciplinar e somará competência para alcance dos objetivos e assim trazer novos avanços no desenvolvimento de fármacos e aplicação na terapia adjuvante acessível e complementar para tumores cerebrais malignos. A partir dos resultados obtidos, almeja-se solidificar as bases científicas para o possível emprego de aptâmeros como adjuvantes anti-tumorigênicos na terapia contra o GBM. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE SANTANA, MONIQUE REIS; ARGOLO, DEIVISON SILVA; LIMA, IRLA SANTOS; SANTOS, CLEONICE CREUSA DOS; VICTOR, MAURICIO MORAES; RAMOS, GABRIEL DOS SANTOS; DO NASCIMENTO, RAVENA PEREIRA; ULRICH, HENNING; COSTA, SILVIA LIMA. Naringenin Exhibits Antiglioma Activity Related to Aryl Hydrocarbon Receptor Activity and IL-6, CCL2, and TNF-α Expression. BRAIN SCIENCES, v. 15, n. 3, p. 13-pg., 2025-03-20. (23/17147-6)

DA SILVA, KARINA COSTA; LIMA, IRLA SANTOS; SANTOS, CLEONICE CREUSA DOS; NONAKA, CAROLINA KYMIE VASQUES; SOUZA, BRUNO SOLANO DE FREITAS; DAVID, JORGE MAURICIO; ULRICH, HENNING; NASCIMENTO, RAVENA PEREIRA DO; COSTA, MARIA DE FATIMA DIAS; DOS SANTOS, BALBINO LINO; et al. Agathisflavone Inhibits Viability and Modulates the Expression of miR-125b, miR-155, IL-6, and Arginase in Glioblastoma Cells and Microglia/Macrophage Activation. Molecules, v. 30, n. 1, p. 15-pg., 2025-01-01. (23/17147-6)