Envolvimento dos complexos mTORC1 e mTORC2 no déficit cognitivo em modelo animal de Doença de Alzheimer

• Processo: 24/02166-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Luiz Roberto Giorgetti de Britto
• Beneficiário: Luiz Roberto Giorgetti de Britto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/14820-9 - Possíveis estratégias de neuroproteção na Doença de Parkinson, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/22572-0 - Envolvimento dos complexos mTORC1 e mTORC2 no déficit cognitivo em modelo animal de Doença de Alzheimer., BP.JD
• Assunto(s): Neurociências Doença de Alzheimer Serina-treonina quinases TOR Degeneração neural Alvo mecanístico do complexo 1 de rapamicina Alvo mecanístico do complexo 2 de rapamicina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença de Alzheimer | mtor | Neurodegeneração | Neurociências

Resumo

A presente proposta discute a crescente prevalência global de demência, com particular ênfase na doença de Alzheimer (AD) atribuível ao envelhecimento populacional e à prementenecessidade de desenvolver estratégias preventivas e tratamentos eficazes. Há estimativa decerca de 50 milhões de casos de demência com perspectiva de aumento significativo até o anode 2050. A AD, como a causa preponderante de demência, assume um caráter desafiador emnível global, revelando-se como um fenômeno intrinsecamente relacionado ao processo deenvelhecimento, com projeções indicando que as doenças neurodegenerativas irão suplantar ocâncer, emergindo como a segunda principal causa de mortalidade até o ano de 2040. Oobjetivo desta pesquisa se concentra primordialmente na intricada relação entre a AD e a viamTOR, com o objetivo primordial de elucidar os mecanismos moleculares e celularessubjacentes à interação dos diferentes complexos o mTORC1 e o mTORC2 na evolução da AD. Para atingir tal resultado esperado, a pesquisa propõe a avaliação do papel desempenhado por esses complexos na degeneração neuronal e no déficit cognitivo por meio da utilização demodelo animal de doença de Alzheimer em associação com inibição ou deleção de cadacomplexo da mTOR. No âmbito prático, a metodologia engloba o tratamento de camundongosusados como modelos de AD com inibidores específicos ou deleção genética do complexomTORC1 e mTORC2, e por meio de testes apropriados avaliar a capacidade cognitiva dessesanimais. Adicionalmente, serão quantificados o acúmulo de A², a proteína tau hiperfosforilada, a expressão genética e imuno histoquímica das principais proteínas das viasPI3K/Akt/mTOR e AMPK/mTOR/ULK1 no hipocampo. Antecipa-se que essa investigaçãoevidenciará de maneira inequívoca a contribuição direta da desregulação da via mTOR napatogênese da AD, destacando a participação distinta dos complexos mTORC1 e mTORC2 nodesenvolvimento da patologia. Ademais, espera-se que a deleção genética de proteínas-chavedo complexo mTOR seja capaz de diferenciar a contribuição individual de cada complexo napatogênese da morte neuronal e desenvolvimento do AD, conferindo contribuições significativas para um melhor entendimento da disfunção cognitiva associada à patologia. (AU)