Padronização de um modelo animal de estresse crônico psicossocial em fêmeas: efeitos comportamentais, neuroestruturais e implicações sobre a enzima neuronal de síntese do óxido nítrico

• Processo: 23/17468-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Silvana Chiavegatto
• Beneficiário: Silvana Chiavegatto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Khallil Taverna Chaim
• Assunto(s): Bullying Camundongos Depressão Estresse crônico Fêmeas Óxido nítrico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bullying | camundongo | depressão | estresse crônico | fêmeas | Oxido Nitrico | Comportamento e emoções

Resumo

O transtorno depressivo afeta mais mulheres do que homens, com diferenças notáveis em expressão, gravidade e resposta aos tratamentos. Historicamente, os modelos pré-clínicos indutores de transtornos emocionais são quase que exclusivamente aplicados em roedores machos, devido à percepção da variabilidade comportamental nas fêmeas relacionada aos ciclos hormonais. Nosso laboratório já tem experiência em modelos de estresse crônico social em camundongos machos, como o isolamento social prolongado e subjugações sociais em pareamentos diários. No entanto, a aplicação desses modelos em fêmeas apresenta alguns desafios, incluindo a falta de agressividade dos machos em relação a elas e a influência do ciclo estral nas interações. Para superar essas limitações, aplicaremos urina de machos nas fêmeas para estimular o comportamento agressivo durante os pareamentos, uma vez que compostos proteicos na urina atuam como feromônios. Através de determinações dos ciclos estrais e resistência elétrica da membrana vaginal, também consideraremos os efeitos das flutuações estrogênicas, frequentemente negligenciadas em pesquisas pré-clínicas de neurociências. Além disso, o projeto busca entender a resiliência e susceptibilidade ao estresse psicossocial, observando que nem todos os indivíduos desenvolvem transtornos psiquiátricos após este tipo de exposição. Para isso iremos utilizar análises comportamentais relacionadas à anedonia para esta segregação (e não de esquiva social), o que também se mostra inovador.Padronizaremos o uso da ressonância de ultra-alto campo magnético (RM 7T), para análises de neuroimagem estruturais ex vivo em camundongos. Correlacionaremos as alterações estruturais encefálicas à resiliência e suscetibilidade à anedonia após o estresse crônico. O papel do óxido nítrico na depressão é outro foco do estudo. Evidências sugerem uma relação complexa e sexualmente dimórfica entre nNOS e depressão, com estudos em animais mostrando efeitos divergentes em machos e fêmeas. Assim, o objetivo geral é desenvolver e padronizar um novo e confiável modelo de subjugação social em camundongos fêmeas, analisando os efeitos comportamentais anedônicos do estresse psicossocial em subpopulações vulneráveis e resilientes, além de correlacionar a parâmetros hormonais, físicos e da morfologia estrutural encefálica por RM. Também estudaremos a expressão gênica, proteica e a atividade da nNOS encefálica. Nossa hipótese é que a nNOS atue de maneira diferencial e área-específica nos mecanismos neurais que influenciam a suscetibilidade e resiliência ao estresse crônico psicossocial. Este modelo permitirá uma compreensão mais aprofundada dos mecanismos neurais da depressão em fêmeas e poderá contribuir para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e direcionados. (AU)