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Avaliação dos efeitos do tratamento crônico com 7-nitroindazole, um inibidor preferencial da sintase neuronal de óxido nítrico, sobre a sinalização mediada pelo sistema cálcio-calmodulina em neurônios hipocampais

Processo: 12/04199-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 15 de junho de 2012
Vigência (Término): 14 de setembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Francisco Silveira Guimaraes
Beneficiário:Frederico Rogério Ferreira
Supervisor no Exterior: Frank Kirchhoff
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Saarland University, Saarbrücken, Alemanha  
Vinculado à bolsa:09/11220-6 - Avaliação do envolvimento de alvos moleculares na neurobiologia da depressão por meio de RNA de interferência, BP.PD
Assunto(s):Neurofarmacologia   Antidepressivos   Óxido nítrico   Neurogênese   Plasticidade neuronal

Resumo

O distúrbio comportamental tipo depressivo está entre as quatro principais maiores causas de custos para a saúde em todo mundo, e projeções indicam que até o ano de 2020 se tornará a segunda causadora de doenças, e a primeira entre as doenças psiquiátricas. Apesar dos avanços obtidos no tratamento da depressão, o sucesso no tratamento frequentemente não é superior a 50%, o que faz necessário o desenvolvimento de drogas mais efetivas e seguras para o tratamento da depressão. A inibição da síntese neuronal de óxido nítrico em modelos animais de depressão, bem como a inibição da sinalização glutamatérgica em pacientes deprimidos apontam para um importante papel dos sistemas glutamatérgico-nitrérgico neste distúrbio. Dentre os mecanismos propostos, especula-se que as consequências comportamentais que ocorrem após um estímulo estressor, e que podem levar ao quadro tipo depressivo, também estejam relacionadas a alterações no padrão de expressão de diversos genes, inclusive aqueles relacionados a estes sistemas. Deste modo, drogas com efeito antidepressivo poderiam produzir seu efeito por modularem a expressão de determinados grupos gênicos importantes na adaptação a estímulos estressores. Estudo prévio do laboratório mostrou que os efeitos do tipo antidepressivo observados após tratamento crônico com a imipramina ou com inibidor da síntese de óxido nítrico neuronal poderiam estar associados à modificação da expressão de diversos genes no hipocampo, incluindo acalmodulina 1 (CaM1), receptor canabinoid 1 (CB1), sinaptofisina (SYP) e glutationaperoxidase (GSH) (FERREIRA et al., 2008b). A inibição da expressão do mRNA paraCaM1 por shRNA bloqueou o feito antidepressivo desta drogas (dados não publicados). Neste sentido, o presente projeto pretende investigar se o bloqueio dos efeitos farmacológicos pelos antidepressivos estaria relacionado com a facilitação da sinalização pelo sistema Cálcio-Calmodulina, por meio de ensaio de imageamento de atividade intracelular de Ca2+ em fatias de hipocampo in vivo. Assim, pretende-se identificar possíveis alvos moleculares que tenham papel relevante na neurobiologia da depressão, o que possibilitaria o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento desta afecção. (AU)