Avaliação dos efeitos do tratamento crônico com 7-nitroindazole, um inibidor preferencial da sintase neuronal de óxido nítrico, sobre a sinalização mediada pelo sistema cálcio-calmodulina em neurônios hipocampais

• Processo: 12/04199-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 15 de junho de 2012
• Data de Término da vigência: 14 de setembro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Francisco Silveira Guimaraes
• Beneficiário: Frederico Rogério Ferreira
• Supervisor: Frank Kirchhoff
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Saarland University, Saarbrücken, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 09/11220-6 - Avaliação do envolvimento de alvos moleculares na neurobiologia da depressão por meio de RNA de interferência., BP.PD
• Assunto(s): Neurofarmacologia Antidepressivos Óxido nítrico Neurogênese Plasticidade neuronal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antidepressivos | Calcium-calmodulina | neurogênese | Neuroplasticidade | Oxido Nitrico | 7-nitroindazole | Neurofarmacologia molecular

Resumo

O distúrbio comportamental tipo depressivo está entre as quatro principais maiores causas de custos para a saúde em todo mundo, e projeções indicam que até o ano de 2020 se tornará a segunda causadora de doenças, e a primeira entre as doenças psiquiátricas. Apesar dos avanços obtidos no tratamento da depressão, o sucesso no tratamento frequentemente não é superior a 50%, o que faz necessário o desenvolvimento de drogas mais efetivas e seguras para o tratamento da depressão. A inibição da síntese neuronal de óxido nítrico em modelos animais de depressão, bem como a inibição da sinalização glutamatérgica em pacientes deprimidos apontam para um importante papel dos sistemas glutamatérgico-nitrérgico neste distúrbio. Dentre os mecanismos propostos, especula-se que as consequências comportamentais que ocorrem após um estímulo estressor, e que podem levar ao quadro tipo depressivo, também estejam relacionadas a alterações no padrão de expressão de diversos genes, inclusive aqueles relacionados a estes sistemas. Deste modo, drogas com efeito antidepressivo poderiam produzir seu efeito por modularem a expressão de determinados grupos gênicos importantes na adaptação a estímulos estressores. Estudo prévio do laboratório mostrou que os efeitos do tipo antidepressivo observados após tratamento crônico com a imipramina ou com inibidor da síntese de óxido nítrico neuronal poderiam estar associados à modificação da expressão de diversos genes no hipocampo, incluindo acalmodulina 1 (CaM1), receptor canabinoid 1 (CB1), sinaptofisina (SYP) e glutationaperoxidase (GSH) (FERREIRA et al., 2008b). A inibição da expressão do mRNA paraCaM1 por shRNA bloqueou o feito antidepressivo desta drogas (dados não publicados). Neste sentido, o presente projeto pretende investigar se o bloqueio dos efeitos farmacológicos pelos antidepressivos estaria relacionado com a facilitação da sinalização pelo sistema Cálcio-Calmodulina, por meio de ensaio de imageamento de atividade intracelular de Ca2+ em fatias de hipocampo in vivo. Assim, pretende-se identificar possíveis alvos moleculares que tenham papel relevante na neurobiologia da depressão, o que possibilitaria o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento desta afecção. (AU)