Interação entre estado redox e cálcio na fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 1 e 2

• Processo: 24/17148-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2028
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Eloisa Aparecida Vilas Boas
• Beneficiário: Eloisa Aparecida Vilas Boas
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Fernanda Ortis ; Leticia Prates Roma ; Patrícia Reckziegel
• Assunto(s): Diabetes mellitus Homeostase de cálcio Fisiopatologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: diabetes | Estado Redox | homeostase de cálcio | Fisiopatologia

Resumo

No diabetes mellitus tipo 1 (DM1), ocorre uma deficiência absoluta de insulina devido à destruição autoimune das células beta pancreáticas. No diabetes mellitus tipo 2 (DM2), há uma perda progressiva na secreção de insulina, associada a diferentes níveis de resistência periférica à ação do hormônio. Em ambos os casos, o desfecho comum é a hiperglicemia crônica e suas complicações associadas. Dois dos principais sinalizadores intracelulares envolvidos na fisiopatologia da célula beta pancreáticas são o cálcio (Ca2+) e as espécies reativas de oxigênio (ROS); estes são modulados por três microdomínios intracelulares essenciais: (i) a mitocôndria, (ii) a NADPH oxidase (NOX) e (iii) o retículo endoplasmático (RE). As vias intracelulares ativadas incluem: estresse oxidativo e disfunção mitocondrial, estresse oxidativo via NOX, acúmulo de proteínas mal dobradas, depleção de Ca2+ do RE e estresse de RE. Todos esses eventos parecem ser altamente interconectados, impactando o funcionamento da célula beta em condições fisiopatológicas. No entanto, apesar do conhecimento de alguns dos principais microdomínios intracelulares envolvidos na dinâmica de ROS e Ca2+, as relações causais e hierárquicas entre eles em resposta ao estresse permanecem incertas. Portanto, ainda não somos capazes de propor estratégias farmacológicas de modulação. Nossos dados anteriores já publicados mostram a regulação temporal da produção de ROS em diferentes compartimentos (mitocôndria x citosol). Além disso, a partir de análises preliminares de RNA-seq, sabemos que a indução da produção de ROS mitocondrial em células beta pancreáticas age principalmente na expressão de genes relacionados ao RE (dados não publicados), evidenciando a interação entre ROS e Ca2+. Por meio de parcerias nacionais e internacionais já estabelecidas, pretendemos inicialmente implementar e utilizar no Brasil ferramentas novas e robustas que nos permitam a avaliação de ROS e Ca2+ em tempo real e com resolução de microdomínio intracelular. A partir daí, avaliaremos a interação entre diferentes microdomínios intracelulares (mitocôndria, NOX e RE) para dissecar os efeitos de ROS e Ca2+ na funcionalidade e sobrevivência das células beta pancreáticas no contexto do DM1 e DM2. Assim, pretende-se contribuir para o desenvolvimento de estratégias farmacológicas de modulação para possível prevenção da disfunção e/ou recuperação de células produtoras de insulina. (AU)