Memória e Mudanças Neuroquímicas Associadas eo Envelhecimento, Neurogênese e Neurodegeneração: Possíveis Alvos De Modulação

• Processo: 24/20438-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Suzete Maria Cerutti
• Beneficiário: Suzete Maria Cerutti
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Diogo de Oliveira Silva ; Janete Maria Cerutti
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Envelhecimento Hipocampo Memória episódica Metabolômica Neurogênese Neuroquímica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | Envelhecimento | hippocampus | Memória episódica | Metabolomica | neurogênese | Neuroquímica

Resumo

Os circuitos neurais na formação hipocampal (FH) e no córtex pré-frontal (CPF) são especialmente vulneráveis ao envelhecimento, principal fator de risco para a doença de Alzheimer de início tardio (LOAD). As memórias episódicas (ELM) também são afetadas em ambos os casos, o que torna crucial caracterizar as alterações neuroquímicas associadas à consolidação e persistência das ELM, além das mudanças relacionadas ao envelhecimento e à LOAD nesses circuitos. Fatores como hipofunção colinérgica e resistência à insulina (RI) encefálica também estão envolvidos no envelhecimento e na LOAD. Neste contexto, este projeto visa investigar: Experimento I - Avaliação das alterações associadas à formação e persistência da ELM em ratos Wistar e camundongos C57BL/6, machos jovens (3 meses), utilizando um protocolo de treinamento para integrar informações sobre a associação evento-contexto-tempo (WWWhen). Após a padronização dos protocolos, será avaliado o efeito do envelhecimento em animais de meia-idade (12 meses) e velhos (24 meses) (n=8-10/grupo/espécie). Amostras do encéfalo total, FH e CPF serão coletadas ao final dos treinos/testes e armazenados a -80°C. Serão avaliados genes de expressão imediata (arc e homer 1a) por hibridização in situ e qPCR, além de proteínas relacionadas à neuroproteção, persistência da memória, estresse oxidativo, sinalização de cálcio e autofagia por imunoblotting e imunohistoquímica. Também será analisada a co-alocação de células (synaptic tagging) nas áreas mencionadas. Os dados orientarão análises subsequentes, incluindo a inativação de áreas identificadas como fundamentais para o processo para confirmar dados anteriores O efeito da associação de um novo contexto (novidade) com o treino (behavioural tagging) e o tratamento com EGb também será investigado em grupos com déficit na formação da ELM. Experimento II) o efeito do envelhecimento e da LOAD na FH e no CPF de animais jovens e velhos, controles e tratados com EGb, provenientes de estudo anterior (FAPESP 2019- 24614-4), que usou dois modelos: i) ratos com indução de resistência à insulina (RI) encefálica por injeção intracerebroventricular de estreptozotocina (STZ icv) e, ii) camundongos hipocolinérgicos com redução de 45% ou 65% da expressão de VAChT (VAChT KDHET ou KDHOM). Amostras da FH e CPF serão analisadas por metabolômica untargeted (LC-MS) (n=4) e pela expressão de proteínas relacionadas à inflamação, neuroproteção, memória, DA, neurogênese, apoptose, autofagia e função insulínica por imunohistoquímica /imunofluorescência (n=4-6). Resultados da metabolômica serão validados por imunoblotting e/ou imunohistoquímica para identificar potenciais alvos terapêuticos. (AU)