Modulação da sinalização ATP-P2RX7 para prevenir danos e sequelas causados por linfócitos T patogênicos em doenças infecciosas

• Processo: 24/08360-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2030
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Maria Regina D'Império Lima
• Beneficiário: Maria Regina D'Império Lima
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores principais: Sandra Marcia Muxel
• Pesquisadores associados: Alexander Henning Ulrich ; Carla Claser ; Diego Luís Costa ; Eduardo Pinheiro Amaral ; Gislane de Almeida Santos ; Henrique Borges da Silva ; Igor Santiago de Carvalho ; João Gustavo Pessini Amarante Mendes ; Marielton dos Passos Cunha ; Patrick da Silva ; Sabrina Epiphanio
• Assunto(s): Doenças transmissíveis Linfócitos T MicroRNAs Sinalização purinérgica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dano tecidual | Doenças Infecciosas | Imunologia | Linfócitos T | microRNA | Sinalização Purinérgica | Linfócitos T

Resumo

O ATP é a principal fonte de energia das células e pode ser liberado durante a ativação e estresse celular através do canal panexina-1 ou durante a morte celular, resultando em sinalização autócrina e parácrina. Entre os receptores de ATP extracelular, o P2RX7 está particularmente envolvido em condições extremas de estresse e dano celular, uma vez que é o único a se ativar apenas com concentrações elevadas de ATP extracelular e induzir intenso influxo de cálcio e, consequentemente, ativação celular exacerbada, morte necrótica e liberação de citocinas pró-inflamatórias. A degradação do ATP extracelular pelas ectonucleotidases CD39 e CD73 gera adenosina que possui atividade imunorreguladora, além de reduzir a ativação do P2RX7 e outros receptores purinérgicos. Recentemente, mostramos que a atividade efetora de linfócitos T CD4+ patogênicos depende da ativação de P2RX7 em formas graves de tuberculose e influenza. Com base neste conhecimento, a nossa hipótese é que a modulação de vias moleculares envolvidas na sinalização ATP-P2RX7 em linfócitos T CD4+ e CD8+ pode prevenir danos e sequelas causados por doenças infecciosas graves. Este projeto pretende caracterizar estas vias a fim de impedir o desenvolvimento das células patogênicas. Assim, iremos investigar: 1) A influência do ATP liberado por canais de panexina-1 presentes no endotélio vascular na atividade efetora de linfócitos T patogênicos mediada por P2RX7. 2) A importância de CD39 na regulação de linfócitos T patogênicos. 3) O papel do inibidor endógeno da ATP sintase IF1 (inhibitory fator 1) na geração de linfócitos T patogênicos e a participação de P2RX7 e CD39 nesse processo; 4) A participação de microRNAs (miRNAs) na regulação de linfócitos T patogênicos; 5) Novas abordagens terapêuticas que atuem modulando a sinalização ATP-P2RX7, a fim de impedir a atividade efetora de linfócitos T patogênicos. Dada à necessidade de avaliação dos linfócitos T in vivo, este projeto será realizado em modelo experimental murino, e quando apropriado, através de abordagens translacionais. A fim de analisar as particularidades das respostas dos linfócitos T patogênicos em diferentes tecidos e infecções, os estudos serão realizados em doenças que afetam o pulmão (tuberculose, influenza, COVID-19 e malária pulmonar), cérebro (COVID-19 e malária cerebral) e fígado (malária e leishmaniose visceral). Este estudo pode trazer um conhecimento essencial para o desenvolvimento de novas terapias que possam ser aplicadas, em conjunto com as já existentes, no tratamento de infecções graves e suas sequelas, assim como de doenças não infecciosas (ex: doenças autoimunes) que se caracterizam por lesões teciduais extensas causadas pela ativação exacerbada de linfócitos T. (AU)