Investigação Farmacológica dos Barorreceptores Arteriais para Obtenção de Ganhos Terapêuticos

• Processo: 24/19313-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Projeto Geração
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2031
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Fernanda Brognara Penteado Dias
• Beneficiário: Fernanda Brognara Penteado Dias
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Ribeirão Preto
• Pesquisadores associados: Guy Smith Bewick ; Julian Francis Richmond Paton ; Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Bolsa(s) vinculada(s): 26/05498-7 - Investigação Farmacológica dos Barorreceptores Arteriais para Obtenção de Ganhos Terapêuticos, BP.GR
• Assunto(s): Hipertensão Insuficiência cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: baroreceptor | glutamate receptor | Heart Failure | Hypertension | Farmacologia - Bioquímica e Molecular

Resumo

Os barorreceptores, localizados no arco aórtico e no seio carotídeo, são cruciais para a regulação a curto e longo prazo da pressão arterial, modulando a atividade simpática e parassimpática. Um aumento na atividade do sistema nervoso simpático pode influenciar o desenvolvimento e a manutenção de doenças cardiovasculares, metabólicas, respiratórias e inflamatórias. A ativação dos barorreceptores inibe a atividade simpática e tem se mostrado um alvo de tratamento eficaz. Assim, a estimulação elétrica dos barorreceptores tem mostrado potencial. No entanto, essa abordagem é invasiva, tem altos custos e envolve cirurgias complexas com riscos associados. Descobertas recentes em nossos estudos piloto identificaram um alvo farmacológico potencialmente mais viável, o receptor metabotrópico de glutamato acoplado à fosfolipase D (PLD-mGluR) nas aferências dos barorreceptores. Além disso, o PLD-mGluR co-localiza-se com a proteína associada à seção vesicular, a sinaptofisina, nas terminações aferentes dos barorreceptores. Finalmente, nossos dados piloto mostram que os barorreceptores são sensíveis ao glutamato. Assim, sugerimos que os agonistas do PLD-mGluR ativarão as aferências arteriais dos barorreceptores, induzindo simpatoinibição em ratos in vivo. Além disso, esse tratamento terá a capacidade de controlar a hipertensão e aliviar a insuficiência cardíaca de maneira menos invasiva e tão eficaz quanto a estimulação elétrica dos barorreceptores. Os objetivos do estudo são: (I) explorar a expressão do PLD-mGluR nas aferências dos barorreceptores; (II) investigar a eficácia da administração sistêmica de três agonistas específicos do PLD-mGluR (da Dioka Therapeutics) na atividade do nervo depressor aórtico; (III) utilizando o agonista mais eficaz do PLD-mGluR, avaliar seu potencial para controlar a hipertensão e aliviar a insuficiência cardíaca in vivo; (IV) investigar os mecanismos subjacentes aos efeitos do tratamento com PLD-mGluR. Modelos experimentais de insuficiência cardíaca aguda e crônica, bem como ratos espontaneamente hipertensos, serão utilizados. A expressão gênica (RT-qPCR, gânglios nodoso e petroso) e imunofluorescência serão realizadas nos gânglios mencionados, no seio carotídeo e no arco aórtico. A atividade dos barorreceptores será modulada com drogas vasoativas na presença e ausência de agonistas para simular desafios à pressão arterial sob diferentes condições. Os resultados dessa pesquisa contribuirão para o desenvolvimento de um novo medicamento para tratar hipertensão (e insuficiência cardíaca) e suas sequelas. Além disso, avançará a pesquisa nacional e internacional nessa área e expandirá oportunidades de colaboração em rede. (AU)