Variantes da via de sinalização de receptores "Toll-like" e evolução clínica da malária

• Processo: 08/09921-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2008
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2009
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunogenética
• Pesquisador responsável: Sandra Do Lago Moraes
• Beneficiário: Sandra Do Lago Moraes
• Instituição Sede: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Malária Imunidade inata Receptores toll-like Polimorfismo genético
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Innate immunity | malária | polymorphisms | toll-like receptors | estudo da influência de polimorfismos geneticos humanos na resposta imune à malária

Resumo

Malária é uma das principais causas de doença e morte no mundo, principalmente de crianças. Também é a força de seleção evolucionária mais forte conhecida na história recente do genoma humano. Além dos fatores ambientais e do próprio parasito, fatores genéticos do hospedeiro têm um papel fundamental tanto na suscetibilidade como na evolução clínica da infecção. O sistema imune inato reconhece os plasmódios através de um número limitado de receptores de reconhecimento padrão (PRRs) e inicia vários mecanismos de defesa que resultam no desenvolvimento de inflamação e resistência do hospedeiro à infecção. Mas, a eliminação completa do parasito requer respostas imunes adaptativas que são amplificadas pela ativação do sistema imune inato. As manifestações clínicas de malária são dependentes dos níveis de citocinas pró-inflamatórias circulantes produzidas, as quais em níveis altos contribuem para a imunopatologia da doença. O balanço entre respostas pró e anti-inflamatórias contra o parasito é considerado crítico para a proteção clínica, assim a resposta imune inata pode contribuir tanto para proteção da malária como para modular a resposta imune adaptativa. Neste estudo, nós investigamos polimorfismos de um único nucleotídeo (SNP) dos genes de três PRRs: TLR, MBL e CR1 de indivíduos infectados por Plasmodium e residentes em áreas endêmicas de malária no Brasil. Os SNPs TLR1 (I602S), TLR4 (D229G), TLR6 (S249P), TLR9 (T-1237C/ -1486C), MBL [exon 1 nos códons 52, 54, e 57 (MBL2*A ou D, A ou B e A ou C, respectivamente); na região do promotor na posição -221 (X/Y); e na posição +4 da região não traduzida (P/Q)] e CR-1(C5507G) foram determinados por PCR-RFLP. Nós observamos associações entre os polimorfismos TLR1 I602S, TLR6 S249P e da posição +4 da região não traduzida +4 (P/Q) com manifestações clínicas de malária e dos polimorfismos TLR9 T1486C, TLR T-1237C, MBL*D (códon 52) e do diplótipo de produção insuficiente de MBL (XA+O/O) com parasitemias mais altas. Nenhuma associação foi observada entre o polimorfismo CR-1 C5507G e manifestações clínicas de malária ou com parasitemia. Ao analisarmos juntos os polimorfismos de MBL e TLR, observamos que indivíduos com diplótipo de produção suficiente de MBL (YA/YA+YA/XA+YA/O+XA/XA) TLR1 I602S tinham menos manifestações clínicas de malária e indivíduos com diplótipo de produção suficiente de MBL e não carreadores do alelo TLR9 -1486C tinham parasitemias mais baixas do que os indivíduos com diplótipo de produção insuficiente de MBL e carreadores dos alelos variantes de TLR1 I602S e TLR9 -1486C, respectivamente. Juntos, nossos dados indicam que polimorfismos do promotor de TLR-9 e os diplótipos de produção insuficiente de MBL (XA+O/O) devem de algum modo controlar o nível da parasitemia por plasmódios enquanto a deficiência de TLR1 parece predispor para a presença de manifestações clínicas de malária. Também, podemos sugerir que existe uma cooperação entre TLR1, TLR9 e MBL na ativação da resposta imune inata na malária. Estes achados genéticos devem contribuir para o entendimento da patogênese da malária e levantar uma questão potencialmente interessante que é digna de investigações posteriores em outras populações a fim de validar a contribuição genética destes loci na patogênese da malária. (AU)